El doblete de carboplatino / paclitaxel sigue siendo la columna vertebral de la quimioterapia para el tratamiento inicial del cáncer de ovario. Este régimen de dos fármacos, con dosis de carboplatino utilizando la fórmula Calvert, arrojó resultados convincentes no inferiores en comparación con el régimen anterior, más tóxico, de cisplatino/paclitaxel. La toxicidad limitante de la dosis de carboplatino es la trombocitopenia; sin embargo, cuando este medicamento se dosifica adecuadamente y se combina con paclitaxel, la dosis de ciclo 1 del doblete en mujeres que no han recibido quimioterapia previa generalmente es segura. El carboplatino (a diferencia del cisplatino) contribuye mínimamente a la neuropatía sensorial acumulada del paclitaxel, lo que garantiza una reversibilidad notable de los síntomas de neuropatía tras la finalización de 6 ciclos y solo ocasionalmente requiere el cese o la sustitución del taxano. El paclitaxel es responsable de la pérdida de cabello asociada con el doblete carboplatino/paclitaxel; se deben considerar medidas preventivas para pacientes que, de lo contrario, rechazarían el tratamiento. Varios ensayos de primera línea de fase III, así como ensayos en curso para los que solo se han publicado resultados preliminares, han alimentado debates sobre la dosis y el cronograma óptimos; estos se han centrado no solo en el paclitaxel semanal vs cada 3 semanas, sino también en otras modificaciones y la conveniencia de agregar bevacizumab. Nuestra opinión es que los resultados de este doblete en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario son impulsados principalmente por carboplatino, dado que el cáncer de ovario es una enfermedad sensible al platino. En consecuencia, las funciones de la dosis y el programa de paclitaxel que se acompañan y la adición de bevacizumab están actualmente sin resolver, y las preguntas sobre estas cuestiones deben decidirse en función de la tolerancia del paciente y las comorbilidades hasta que se disponga de datos adicionales.
Introducción
El régimen que consiste en carboplatino y paclitaxel representa la columna vertebral del tratamiento del cáncer de ovario: el 95% de las mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario recibirán este régimen. Han pasado 15 años desde la publicación de los resultados del Gynecologic Oncology Group (GOG) 158, un ensayo de no inferioridad de 840 pacientes dirigido por Robert Ozols que estableció el carboplatino como un reemplazo adecuado para el cisplatino en el tratamiento inicial del cáncer de ovario avanzado después de la cirugía de citorreducción primaria. Los médicos que tratan neoplasias malignas ginecológicas pueden recitar capítulos y versos sobre lo que implica administrar el régimen de carboplatino / paclitaxel y anticipar sus efectos tóxicos. A pesar de nuestros años de experiencia, incluidos los ensayos mundiales que utilizan el régimen original de carboplatino/paclitaxel como control mientras exploramos adiciones y modificaciones de dosis/horario, no debemos dejarnos llevar por la creencia de que la mayoría de los pacientes pasarán por esta terapia. Aquí, reflexionamos sobre nuestra experiencia administrando el régimen de carboplatino/paclitaxel a decenas de pacientes con cáncer de ovario durante la última década y media. Si bien algunas de estas reflexiones representan nuestros puntos de vista personales, esperamos que lo que tenemos que decir ayude a los lectores a familiarizarse con los temas clave.
La combinación exitosa de carboplatino y paclitaxel fue el resultado de los esfuerzos iniciales de investigación centrados en la farmacología del carboplatino y su desarrollo clínico que tuvieron lugar en el Hospital Royal Marsden/Instituto de Investigación del Cáncer. Estos estudios fueron dirigidos por Hilary Calvert, discípula de Eve Wiltshaw, quien había establecido la actividad sin precedentes del cisplatino en el cáncer de ovario. La fórmula de Calvert para la dosificación de carboplatino, reforzada por las observaciones farmacodinámicas iniciales de Merrill Egorin y sus colegas que se centraron en la toxicidad limitante de la dosis del fármaco al disminuir los recuentos de plaquetas, se adoptó ampliamente como una forma confiable de determinar la dosis inicial máxima de carboplatino que podría administrarse de forma segura a pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia.
El compañero habitual de carboplatino, paclitaxel, un compuesto insoluble en agua aislado por primera vez de la corteza del tejo del Pacífico por el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos para el Instituto Nacional del Cáncer, se introdujo en la década de 1980 para un estudio clínico en una formulación basada en la solubilización de cremóforo. Se encontraron problemas significativos durante los ensayos laboriosos de fase I: el paclitaxel no solo requirió tubos especiales para su administración, sino que el tratamiento también provocó muertes repentinas por anafilaxia, lo que provocó la interrupción de su desarrollo. El desarrollo no se reanudó hasta que una combinación de medidas como la premedicación de glucocorticoides (administrada por vía oral, comenzando por la noche y por la mañana antes de la primera administración de paclitaxel) y el alargamiento de su administración arrojaron una seguridad reproducible. Lo que es más importante, estas medidas se combinaron con prácticas de enfermería sobresalientes, como la observación cuidadosa de los pacientes, especialmente durante los primeros minutos de administración del medicamento y periódicamente a partir de entonces. La actividad de Paclitaxel en el cáncer de ovario, demostrada inicialmente por William McGuire y sus colegas, condujo a ensayos de fase III que dieron lugar a su ciclofosfamida desplazante y otros medicamentos en regímenes combinados de primera línea utilizados en el tratamiento del cáncer de ovario.
El paradigma de tratamiento actual para pacientes con cáncer de ovario sigue dependiendo de un doblete de platino / taxano: la columna vertebral de carboplatino/paclitaxel a los 21 días utilizada en el GOG 158 ha sido el grupo de comparación para varios ensayos que intentaron mejorar las tasas de respuesta altas originales y los resultados más favorables de supervivencia sin progresión y general observados en el ensayo. Ensayos aún más grandes que el GOG 158 probaron principalmente modificaciones de dosis/cronograma de paclitaxel o la adición de medicamentos dirigidos en intentos de mejorar los resultados originales. Dejando de lado la controversia en torno a la terapia intraperitoneal (IP) para pacientes que se han sometido con éxito a citorreducción a menos de 1 cm de enfermedad residual (discutida recientemente para ONCOLOGÍA por Keiichi Fujiwara y Robert Ozols), nos gustaría comentar las alteraciones de la dosis/horario de paclitaxel.
El Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG) estudió la dosificación semanal de paclitaxel, un programa óptimo en comparación con el programa de cada 3 semanas en cáncer de mama para paclitaxel en monoterapia, y lo combinó con carboplatino cada 21 días. Se observó una sorprendente ventaja de supervivencia, así como resultados impresionantes a largo plazo. En un ensayo GOG más reciente, el beneficio de este programa semanal solo se observó en la minoría de pacientes que no recibieron bevacizumab en un programa de cada 21 días. Otros grupos han informado sobre ensayos comparativos adicionales; sus resultados se han sumado a la incertidumbre en torno a las alteraciones de la dosis/cronograma de paclitaxel como determinante del desenlace en el cáncer de ovario. La tolerancia es otro aspecto de tales cambios de horario que es importante considerar; este será el enfoque de las siguientes secciones.
Toxicidad hematológica
La trombocitopenia es la toxicidad limitante de la dosis del carboplatino, y esta fue una consideración principal cuando Egorin y sus colegas desarrollaron la dosificación farmacodinámica inicial en un estudio que incluyó pacientes con función renal anormal. El paclitaxel disminuye el impacto del carboplatino en el recuento de plaquetas y, de hecho, acelera la recuperación de la supresión medular inducida por platino, un efecto que es particularmente obvio cuando se comparan los dobletes de platino/paclitaxel con otros dobletes de platino o se utilizan en pacientes tratados previamente. Es poco probable que una primera dosis de carboplatino basada en el área bajo la curva (AUC) en un paciente que no ha recibido quimioterapia previa produzca toxicidad hematológica limitante de la dosis: los recuentos de plaquetas que descienden por debajo de 50.000/μL y requieren transfusiones de plaquetas para el sangrado en pacientes que no han recibido tratamiento previo son acontecimientos extremadamente infrecuentes, en particular cuando se administra carboplatino en combinación con paclitaxel. Debido a que esta toxicidad por carboplatino generalmente comienza a aparecer después del día 14 y es predeciblemente acumulativa, se debe usar el recuento de plaquetas nadir del ciclo anterior y el valor basal en el momento de la recuperación como señales para considerar una reducción de la dosis de carboplatino. Por ejemplo, si los recuentos de plaquetas son superiores a 200.000/μL al comienzo de los ciclos 1 y 2, pero apenas superiores a 100.000/μL al comienzo del ciclo 3, es apropiado un ajuste preventivo de la dosis que reduzca el AUC en un 20% (aunque esto no sería requerido por los ajustes de protocolo que se basan en caídas por debajo del rango normal para los recuentos de plaquetas). La tolerancia medular en el ciclo anterior (determinada por el nadir de plaquetas y la recuperación) es la mejor guía para la dosificación en el ciclo posterior; de hecho, la ausencia de cualquier efecto en el recuento de plaquetas es una señal de que carboplatino puede haber sido sub-dosificado. Además, si el recuento de plaquetas no desciende a niveles que limitan la dosis, es poco probable que el paciente desarrolle neutropenia clínicamente significativa. Un corolario relacionado: la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos rara vez, si es que alguna vez, es necesaria en pacientes que no han recibido quimioterapia.
Por supuesto, se espera que el paclitaxel agregue algo de mielosupresión por sí solo, y lo hace, especialmente cuando se administra semanalmente. Este y otros aspectos prácticos son razones por las que el autor principal ha preferido durante años un régimen de «dosis divididas» en los días 1 y 11 del ciclo: si se administra a dosis no superiores a 100 mg/m2, los efectos del paclitaxel en los nadirs de recuento de sangre periférica (que generalmente ocurren el día 11±1) son transitorios y tal vez disminuyen la trombocitopenia inducida por carboplatino. Como se señaló anteriormente, el paclitaxel acelera la recuperación de la médula ósea, disminuye la toxicidad plaquetaria y promueve la capacidad de administrar el siguiente ciclo doble a tiempo, lo que probablemente mejora la seguridad de este programa sugerido de «dosis divididas».
Neuropatía
Excepto en el caso de regímenes semanales, los ajustes de la dosis de paclitaxel se hacen principalmente debido a la neuropatía periférica. No hay medidas cuantificables clínicamente aplicables de la neuropatía sensorial, pero los análisis de estudios aleatorizados refuerzan la relación de la neurotoxicidad con la dosis y el esquema de taxanos. Los listados enciclopédicos de toxicidades no deben distraer al médico de la importancia de monitorear personalmente la neuropatía sensorial, ya que esta es la toxicidad limitante de dosis que se encuentra más comúnmente en los intentos de completar 6 ciclos de tratamiento. La evaluación de las parestesias reportadas por los pacientes de ciclo a ciclo es la forma más confiable de detectar este problema en forma temprana. A pesar de que los síntomas no se cuantifican fácilmente, los pacientes a menudo describirán con precisión su inicio, ubicación y duración. Por lo tanto, no se puede enfatizar lo suficiente que los cuidadores deben preguntar directa y rutinariamente sobre la extensión y el patrón de parestesias. Las parestesias continuas durante todo el intervalo entre ciclos deben llevar a la aplicación inmediata de reducciones de dosis, y si las parestesias alcanzan un nivel continuo de grado 2, se debe interrumpir el tratamiento con paclitaxel. En el ensayo JGOG, el paclitaxel semanal se asoció con una neuropatía mayor que la administración cada 3 semanas. Es notable que este sigue siendo el único ensayo de primera línea en el que la dosificación de taxanos fue un determinante de la supervivencia del cáncer de ovario. Si no fuera por este beneficio, habría poca justificación para continuar con un medicamento neurotóxico cuando se requiere medicación para mejorar sus síntomas (es decir, neuropatía continua de grado 2 o superior). De hecho, la neuropatía empeorará invariablemente durante 2 a 3 semanas después de la administración de paclitaxel; con el tiempo, puede conducir a un deterioro en las actividades de la vida diaria que puede ser irreversible. La neuropatía grave después de solo 1 o 2 ciclos es rara, pero si esto ocurre, puede justificar la sustitución de paclitaxel por docetaxel. Más allá de los primeros ciclos, uno puede preguntarse si la compensación riesgo/beneficio asociada con la dosificación adicional de taxanos justifica la continuación del medicamento, especialmente teniendo en cuenta que en los ensayos de primera línea, los platinos parecían ser el determinante clave del resultado. Por lo tanto, se debe considerar interrumpir el tratamiento con paclitaxel cuando exista neuropatía persistente de grado 2; los resultados de los ensayos clínicos reflejan este tipo de ajustes de dosis basados en el protocolo y amplias variaciones en la administración de taxanos. En general, la gabapentina no debe utilizarse de forma rutinaria para suprimir los síntomas de la neuropatía, pero esto puede considerarse si los síntomas interfieren con el sueño o las actividades diarias. También considere que el dolor resultante del soporte del factor de crecimiento puede ser un factor de confusión. Los médicos deben disipar los temores de los pacientes sobre los ajustes de la dosis de paclitaxel y asegurarles que forman parte de una buena práctica clínica y que es poco probable que comprometan la supervivencia.
Las observaciones anteriores sobre la neuropatía sensorial asociada al paclitaxel fueron aún más pertinentes durante la era del cisplatino, debido al daño neurológico mucho mayor que resulta del cisplatino en comparación con el carboplatino. Se espera que las dosis escalonadas de paclitaxel y cisplatino, con cisplatino administrado al día siguiente de la administración de paclitaxel, disminuyan el riesgo acelerado de neuropatía sensorial al minimizar las interacciones farmacológicas que aumentarían el riesgo de neuropatía. El paclitaxel unido a albúmina de nanopartículas (nab-paclitaxel), que carece del efecto cremóforo del paclitaxel, ofrece otra forma de minimizar las interacciones farmacológicas de dos fármacos que pueden provocar una neuropatía sensorial acumulativa acelerada.
Otras toxicidades
Paclitaxel causa pérdida de cabello: este efecto se manifiesta 3 semanas después de la administración del medicamento y generalmente persiste durante todo el tratamiento, con un nuevo crecimiento del cabello observado dentro de los 3 a 6 meses posteriores al cese de paclitaxel. Aunque casi siempre es reversible, la pérdida de cabello es una de las principales razones que se dan para reducir la calidad de vida de las mujeres tratadas con el régimen carboplatino/paclitaxel. El salmón Syd tardío introdujo tapas frías en la década de 1970 cuando la doxorrubicina se incorporó al arsenal de cáncer de mama. Las tapas frías funcionan disminuyendo la temperatura en el cuero cabelludo; la vasoconstricción resultante y la reducción en el metabolismo del folículo piloso reducen los efectos del paclitaxel en los folículos pilosos. Aunque los resultados varían, un gran registro nacional en los Países Bajos mostró que hasta el 50% de los pacientes enfriados por el cuero cabelludo no usaron una cubierta para la cabeza durante su última sesión de quimioterapia con taxanos.
El carboplatino se desarrolló a principios de la década de 1980 para superar algunas de las toxicidades graves del cisplatino. Redujo notablemente el potencial de nefrotoxicidad, ototoxicidad e hiperémesis observadas con cisplatino. Cuando fue probado por Bristol-Myers Squibb, el carboplatino fue el único platino entre una docena de análogos no nefrotóxicos que no indujeron el vómito cuando se administró a hurones. Estudios preclínicos posteriores (en ratas) de platinos y su interacción con el transportador de cationes orgánicos de membrana 2 (OCT2) demostraron claramente que el carboplatino, a diferencia del cisplatino, interactúa solo mínimamente con el OCT2 presente en los túbulos renales y la cóclea. En general, se puede tranquilizar a los pacientes sobre el bajo riesgo de nefrotoxicidad, ototoxicidad e hiperémesis con carboplatino, mientras que, por otro lado, se hace hincapié en sus toxicidades hematológicas. Sin embargo, uno debe subrayar (como se señaló anteriormente) que la trombocitopenia es el mejor indicador de los efectos del carboplatino; esto se ha demostrado no solo en ensayos clínicos, sino también en las bases de datos Bristol-Myers Squibb. Otra ventaja importante del carboplatino sobre el cisplatino, aparte del espectro favorable de toxicidad en órganos no paralelos, es la previsibilidad mucho mayor de los efectos farmacodinámicos del primero.
Es fundamental pasar tiempo con el paciente, revisando personalmente los efectos secundarios esperados del tratamiento. La información impresa, si bien puede ser útil como recurso, si no se discute directamente desde el principio, puede promover temores innecesarios y no enfatizar adecuadamente lo que se puede esperar.
Otras prácticas Recomendadas Cuando se trata Con carboplatino/Paclitaxel
Aunque el carboplatino / paclitaxel es un doblete bastante fácil de administrar, no se debe subestimar la posibilidad de que surjan problemas debido a comorbilidades y presentaciones avanzadas de cáncer. Es importante prestar atención a los detalles de una historia del paciente para ayudar a pasar el número requerido de ciclos.
Antes de iniciar el tratamiento, se debe determinar si los corticosteroides están contraindicados (por ejemplo, como lo están en pacientes con hepatitis activa, diabetes no controlada o psicosis). Se debe considerar la sustitución de paclitaxel por nab-paclitaxel (pero depende del acceso a esta formulación del medicamento). El uso de nab-paclitaxel también supera las dificultades con el acceso venoso y, a menudo, hace innecesario el uso de líneas venosas centrales para administrar 6 ciclos de carboplatino/paclitaxel.
Revisar la lista de medicamentos de un paciente con el fin de suspender o reemplazar cualquier medicamento que pueda causar problemas puede ser útil. Los posibles medicamentos problemáticos incluyen aspirina y diuréticos. La aspirina puede aumentar innecesariamente el riesgo de gastritis y sangrado, y puede desencadenar exámenes médicos innecesarios y, en el entorno de un nivel de hemoglobina más bajo, preocupaciones indebidas sobre el dolor abdominal complicado por la anemia relacionada con el tratamiento. Cuando sea posible, sustituya los diuréticos por otras clases de antihipertensivos, o considere el uso intermitente de diuréticos de asa. También es aconsejable aconsejar a los pacientes que reduzcan el número de pastillas que toman, ya que la ingesta de cualquier tableta o cápsula puede inducir el vómito. Algunas de estas prácticas son remanentes de días de cisplatino, cuando los desequilibrios electrolíticos eran comunes, pero se aplican hasta cierto punto al carboplatino.
Comentarios específicos sobre los Debates en curso sobre la Programación del Carboplatino y el Paclitaxel
1. No se centre en el recuento de glóbulos blancos ni en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN), excepto cuando el paciente tenga fiebre o pancitopenia (incluido un recuento bajo de plaquetas); recuerde que el recuento de plaquetas es el principal indicador de toxicidad por carboplatino. Se puede volver a dosificar el doblete cuando el RAN está por debajo de 1.000 células/μL, siempre y cuando el recuento de plaquetas haya mostrado una recuperación rápida y el recuento absoluto de monocitos más el RAN total de 1.000/μL (los monocitos son un signo de médula rebotante, y también lo es el aumento de plaquetas que se produce a medida que el número de glóbulos blancos desciende). De hecho, el régimen de dosis divididas documenta mejor dichos patrones al administrar la dosis en el nadir del RAN de paclitaxel; este régimen también puede permitir una mejor titulación de las dosis de los medicamentos.
2. El carboplatino semanal, validado como no inferior al carboplatino de cada 3 semanas en el reciente ensayo ICON8, requiere una mayor discusión tras la publicación de los resultados completos del ensayo. El autor principal ha visto casos en los que los médicos estaban confundidos sobre la administración continuada: no estaban seguros de qué agente estaba contribuyendo a los cambios hematológicos observados, o qué agente era el culpable cuando un sarpullido planteaba preocupaciones de hipersensibilidad. Además, los antieméticos semanales requeridos pueden causar estragos en los intestinos de un paciente, así como causar otros problemas. (Nota: el paclitaxel en monoterapia solo requiere pequeñas dosis de dexametasona para protegerse de las náuseas leves asociadas, si las hubiera.)
3. Los regímenes semanales de paclitaxel deben someterse a modificaciones frecuentes de la dosis o requerir la adición de soporte de factor de crecimiento. Recientemente publicamos datos sobre la tolerancia de los pacientes a una pauta de paclitaxel de dosis dividida que estábamos utilizando antes de la publicación de los estudios JGOG sobre paclitaxel semanal; en ciertas circunstancias, hubo preocupación por la intolerancia a las dosis más altas de paclitaxel, como en pacientes frágiles con presentaciones avanzadas que requerían quimioterapia neoadyuvante.
4. La Tabla resume la mediana de supervivencia sin progresión y los datos de supervivencia general de los ensayos de fase III en todo el mundo, comenzando con el ensayo de no inferioridad GOG 158 que dio lugar a que el carboplatino desplazara al cisplatino en el doblete inicial de platino. Los excelentes resultados de JGOG 3016 hicieron que el régimen semanal de paclitaxel fuera el favorito, pero estos resultados no fueron replicados por MITO-7 (quizás debido a la dosis más baja de paclitaxel utilizada) o por GOG 262 (que solo mostró una ventaja para el régimen semanal cuando no se usó bevacizumab). La reciente publicación de ICON8 agrega otra arruga al debate: este ensayo parece validar el uso de dosis semanales tanto para carboplatino como para paclitaxel. Se necesita la publicación completa de los datos ICON8 antes de que los cambios en el programa y en la vía de administración, como los que representan los resultados de GOG 252, puedan incorporarse a las directrices de tratamiento.
Conclusión
Desde la publicación de GOG 158, los ciclos dobles de carboplatino/paclitaxel IV × 6 se han convertido en la columna vertebral de quimioterapia estándar para pacientes con cáncer de ovario después de la citorreducción quirúrgica primaria. Los ensayos de fase III en los que se ha añadido bevacizumab a los regímenes estándar IP y IV han planteado dudas sobre las ventajas de la vía IP para pacientes con citorreducción óptima, y sobre el programa semanal de paclitaxel para todos los demás. Se espera la publicación completa de estos ensayos bien realizados antes de que se adopten directrices para las cuestiones relacionadas con el doblete de carboplatino/paclitaxel. Hay debates en curso sobre el horario y la vía de administración óptimos, y la cuestión de si se debe agregar bevacizumab. Sin embargo, los oncólogos deben estar familiarizados con las toxicidades esperadas, como la neuropatía y la caída del cabello, así como conocer las estrategias para ajustar la dosis de carboplatino a fin de maximizar los beneficios y minimizar el riesgo de citopenias y la necesidad de factores de crecimiento.
Divulgación financiera: Los autores no tienen ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con el fabricante de ningún producto o proveedor de ningún servicio mencionado en este artículo.
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