Los solventes han recibido mucha atención bajo el mandato de la química verde . Esto se puede atribuir al gran volumen de disolvente que se usa típicamente en una reacción (especialmente en la etapa de purificación) o en una formulación . A pesar de esto, el disolvente no es directamente responsable de la composición de un producto de reacción, ni es el componente activo de una formulación. Por lo tanto, el uso de disolventes tóxicos, inflamables o perjudiciales para el medio ambiente parecería innecesario porque estas características no tienen ningún impacto en la función o el progreso del sistema en el que se aplica el disolvente. Sin embargo, estas consecuencias desafortunadas del uso de solventes a menudo están vinculadas a los atributos beneficiosos del solvente necesario para la aplicación. La volatilidad de los disolventes permite la recuperación y purificación del disolvente por destilación, pero también crea emisiones atmosféricas no deseadas y el riesgo de exposición de los trabajadores. Los disolventes de amida tienen la alta polaridad necesaria para disolver una amplia gama de sustratos y acelerar las reacciones , pero esta funcionalidad a menudo implica toxicidad reproductiva . En el otro extremo de la escala de polaridad , los disolventes de hidrocarburos proporcionan la capacidad de disolver aceites en extracciones y realizar separaciones, pero al mismo tiempo son altamente combustibles, y su baja solubilidad en agua (alto LogP) está vinculada a la bioacumulación y la toxicidad acuática .
En los intentos de eliminar disolventes indeseables, las estrategias de sustitución suelen buscar compuestos estructuralmente relacionados que aún no están cubiertos por las medidas legislativas y reglamentarias que normalmente se requieren para forzar la acción a este respecto. Por lo tanto, el benceno, desde su reconocimiento formal como carcinógeno a mediados del siglo XX, generalmente es reemplazado por tolueno . Del mismo modo, el protocolo de Montreal ha restringido el uso del tetracloruro de carbono desde 1989 debido a su papel en el agotamiento de la capa de ozono . Normalmente los disolventes halogenados cloroformo y diclorometano (DCM) se utiliza ahora en su lugar. Es importante destacar que estas medidas han demostrado ser miopes con respecto a los controles químicos cada vez más estrictos en todo el mundo. De hecho, se sospecha que el tolueno daña al feto y daña órganos por exposición prolongada . Es probable que el cloroformo y el DCM sean cancerígenos para los seres humanos, según las evaluaciones de la Organización Mundial de la Salud IARC . Además, se ha demostrado que el DCM, incluso como sustancia halogenada de corta duración, también agota la capa de ozono .
El Reglamento europeo relativo al «Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de Productos Químicos» (REACH) ha introducido restricciones al tolueno, el cloroformo y el DCM con condiciones específicas (Cuadro 1) . REACH está afectando ahora a la importación y el uso de una amplia gama de productos químicos en Europa. Los productos que no cumplan las condiciones establecidas en REACH se retiran del mercado a través del sistema de información RAPEX (sistema de alerta rápida para productos no alimentarios peligrosos). Para tomar solo una pequeña muestra, en 2015 los productos prohibidos incluyeron colas que contenían tolueno , cloroformo o benceno , y a veces en proporciones alarmantemente significativas .
De cara a las futuras prohibiciones europeas de disolventes, los productos químicos propuestos se incluyen en una lista de «sustancias muy preocupantes» (SEP) previa para llegar a las restricciones que se imponen . En particular, para los usuarios de disolventes, las amidas N, N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAc) y N-metilpirrolidinona (NMP), así como ciertos hidroxiéteres y disolventes clorados, han sido objeto de escrutinio (cuadro 2). Los solventes que son similares estructuralmente pueden obtenerse fácilmente como sustitutos directos, pero es probable que presenten muchos de los mismos problemas ambientales, de salud y seguridad (EHS) que se ven en ejemplos históricos de sustitución de solventes. Las agencias ambientales de otras regiones tienen sus propios enfoques para regular los productos químicos peligrosos, con solventes fuertemente impactados debido a su estado de COV y, por lo tanto, alto riesgo de exposición .
En un intento de categorizar los disolventes con respecto a sus perfiles EHS, se han elaborado guías de selección de disolventes para proporcionar más información que las conclusiones en blanco y negro de evaluaciones regulatorias. El alcance de esta revisión aborda la sustitución de solventes orgánicos convencionales por solventes orgánicos más ecológicos, idealmente de base biológica, con la ayuda de herramientas de selección de solventes. También se aludirá a la elaboración de enfoques más sofisticados para la sustitución de disolventes que incorporen también el rendimiento del disolvente, o el diseño de disolventes hechos a la medida para una aplicación, pero no constituyen la base de un debate significativo en el presente trabajo.
Definiendo disolventes verdes
La pregunta planteada por Fischer y sus compañeros de trabajo en ETH Zurich (también conocido como el Instituto Federal Suizo de Tecnología) en el título de su artículo de 2007 es fundamental: «¿qué es un disolvente verde?» Su respuesta es una ahora influyente evaluación en dos niveles de demanda de energía, salud y seguridad (EHS) y medio ambiente (que puede considerarse un cálculo rápido del tipo ACV). Al comprender la energía necesaria para producir un solvente y las opciones disponibles al final de su vida útil para recuperar parte de esa energía, se puede calcular la demanda acumulada neta de energía (CED) de la producción de solventes. La recuperación de energía puede lograrse mediante incineración o compensando la demanda de recursos reciclando el disolvente. La purificación del disolvente usado por destilación consume menos energía que la producción de un volumen equivalente de disolvente nuevo. La incineración produce energía directamente, pero requiere que se produzca más disolvente en su lugar.
El enfoque que ofrece la mayor reducción de DCE depende del tipo de disolvente (Fig. 1). En la Fig. 1 la energía necesaria para la producción de 1 kg de disolvente se muestra en barras con un sombreado azul sólido. La energía para destilar un solvente en lugar de producir más se muestra como las barras rayadas rojas. La energía ahorrada (crédito de destilación) se muestra debajo. El crédito de incineración es la recuperación de energía de la incineración, dejando un DCE reducido como se muestra con barras de puntos verdes. La mayoría (pero no todos) de los hidrocarburos se incineran mejor de acuerdo con este enfoque simplificado de ACV (p. ej., n-hexano, pero no tolueno). Lo mismo se aplica al éter dietílico. Los disolventes funcionalizados con rutas de producción más largas se reciclan mejor para retener la energía y el valor invertidos en la molécula durante su síntesis original (por ejemplo, DMF). Para el etanol, los beneficios están bastante equilibrados. Los mismos autores han publicado una evaluación aún más detallada de la demanda de energía en la producción de disolventes .
La demanda de energía asociada con la producción de cinco disolventes representativos
La herramienta EHS que asocia la evaluación CED se ha proporcionado de forma gratuita como una herramienta fácil de usar hoja de cálculo (.archivo xls). La metodología se da a conocer en su totalidad (Fig. 2), y por lo tanto, siempre que se disponga de los datos necesarios, se puede aplicar a cualquier disolvente y a cualquier combinación de disolvente utilizada en un proceso. La clasificación se deriva de los códigos de peligros y riesgos, así como de los límites de exposición legislados. Por lo tanto, una hoja de datos de seguridad completa debería ser suficiente para evaluar el verdor de un disolvente utilizando este enfoque. De hecho, esto se intentó para solventes de metil siloxano volátiles en un trabajo separado . Sin embargo, desde 2008 y la introducción del Sistema Armonizado Mundial (SGA) aplicado por el Reglamento Europeo de Clasificación , Etiquetado y Embalaje (CLP), este método necesita revisión.
Un ejemplo de escala de clasificación de solventes ETH Zurich (categoría de incendio/explosión)
Se combinan tres criterios en las tres categorías de EHS para completar un sistema de clasificación numérica. Las puntuaciones más bajas son indicativas de disolventes más verdes (Fig. 3). En general, los resultados son los esperados de la intuición, con alcoholes y ésteres percibidos como más verdes que los hidrocarburos, que a su vez tienen mejores puntuaciones que el formaldehído (5,6) y el 1,4-dioxano (5,0). Podría debatirse la ponderación equitativa de las cuestiones medioambientales, de salud y de seguridad, para los registros reprotóxicos DMF (3.7) como más ecológicos que los disolventes éter formadores de peróxido, como el éter dietílico (3.9).
Clasificaciones de seguridad y salud ambiental para cinco disolventes representativos
La combinación de la demanda de energía con las puntuaciones de disolventes de EHS proporciona una imagen más amplia del impacto de los disolventes. El acetato de metilo y los disolventes alcohólicos proporcionan el equilibrio óptimo entre la baja demanda de energía y un perfil de EHS benigno (Fig. 4). Otra información útil que surge incluye la gran demanda de energía de la producción de tetrahidrofurano (THF). A 270 MJ/kg, aunque posteriormente se revisó más cerca de 170 MJ/kg en una publicación posterior , se recomienda la destilación de THF para reducir el DCE total a solo 40,1 MJ / kg. Por el contrario, el éter dietílico (con su CED inferior) se incinera mejor para minimizar el uso neto de energía. Las consecuencias de la incineración en relación con las emisiones atmosféricas no entran en el ámbito de esta evaluación, pero deben considerarse en la práctica, especialmente en el caso de los disolventes que contienen nitrógeno y azufre y que producen emisiones de NOx y SOx tras la incineración .
Mapa de valores EHS y CED para disolventes representativos
A lo largo de una línea similar, Slater y Savelski de la Universidad de Rowan también tienen se desarrolló un medio para generar una comparación entre las diferentes opciones de solventes disponibles para un proceso . Ellos también han producido una hoja de cálculo que puede ser utilizada libremente por cualquier persona . Para cada disolvente se elaboró un índice compuesto de 12 parámetros ambientales, incluidas consideraciones de salud ocupacional (toxicidad aguda, biodegradación, potencial de calentamiento atmosférico, etc.).). Las consideraciones de seguridad, como el punto de inflamación y la formación de peróxido, no se utilizan como parámetros de selección de disolventes. Esta decisión podría percibirse como un descuido, al menos es una desviación del enfoque de EHS de ETH Zurich. Una suma de los parámetros (escalados adecuadamente con una ponderación definida por el usuario) produce una puntuación entre 0 (más verde) y 10 (menos verde). Al tener en cuenta la cantidad de solvente utilizada, los procesos se pueden comparar para evaluar el menor impacto de solvente. Este enfoque de la Universidad de Rowan se utilizó para evaluar las rutas al citrato de sildenafil (el ingrediente activo de Viagra™), mostrando cómo su «índice de verdor total del proceso» disminuyó en un factor de 400 desde el proceso de química medicinal original hasta la última ruta comercial.
A partir de esta metodología, también se creó una tabla de selección de disolventes que contenía más de 60 disolventes . La única consideración de toxicidad crónica es la carcinogenicidad, por lo que los disolventes reprotóxicos como el NMP tienen una mayor percepción de verdor (es decir, 3,0 de 10,0) de lo que cabría esperar (por ejemplo, 1-butanol puntúa 4,6). Como ilustra el ejemplo específico de los disolventes de hidrocarburos, el enfoque de la Universidad de Rowan ofrece una mejor diferenciación entre disolventes en comparación con la herramienta ETH Zurich (Fig. 5). En la Fig. 5, las escalas de las evaluaciones de verdor solvente de ETH Zurich (izquierda, 0-9) y de la Universidad de Rowan (derecha, 0-10) se han representado de tal manera que las puntuaciones para el etanol son iguales en magnitud, en lugar de igualar las dos variables dependientes. El etanol se incluye como entrada de referencia porque ambos sistemas coinciden en que es un disolvente verde (no se sugiere el etanol como alternativa a ningún disolvente de hidrocarburos). Mientras que el enfoque desarrollado por ETH Zurich es incapaz de hacer una distinción significativa entre la verdor de los hidrocarburos, la evaluación de la Universidad de Rowan ofrece una mayor variación en este conjunto. En consecuencia, el ciclohexano y el n-heptano se consideran más verdes que el n-pentano y el n-hexano, y el verdor de los disolventes aromáticos aumenta con la sustitución del grupo metilo.
El verdor de los disolventes de hidrocarburos convencionales en relación con el etanol
Selección de disolventes para la química exploratoria
el concepto de crear rankings de verdor solvente ha tomado una dirección diferente dentro de las industrias químicas. El sector farmacéutico en particular ha estado interesado en establecer sus propias jerarquías institucionales de verdor del disolvente desde que se dio cuenta de que el disolvente es el componente principal de una reacción típica en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo . Como consecuencia, los disolventes de proceso son responsables de la mayoría del uso de energía, los residuos y las emisiones de gases de efecto invernadero . Esto hace que la minimización del uso de disolventes y las sustituciones más ecológicas sean una prioridad, y a menudo es un objetivo fácil en las iniciativas de química ecológica . Aunque la química sin disolventes siempre ha sido de interés para los químicos verdes , generalmente no es aplicable a la síntesis de productos farmacéuticos y otros productos químicos finos. El disolvente puede tener una profunda influencia en las tasas de reacción y la selectividad del producto , y tampoco se deben pasar por alto los beneficios más generales del uso del disolvente en las reacciones. Los disolventes actúan como disipador de calor y regulador de temperatura, reducen la viscosidad de la mezcla y mejoran la transferencia de masa, y hacen posibles extracciones y separaciones selectivas .
Las herramientas de selección de solventes no siempre requieren que el usuario realice cálculos y compare sistemas de clasificación numérica. Se pueden seleccionar disolventes alternativos con baja toxicidad, problemas de seguridad mínimos y poco impacto en el medio ambiente de simples ayudas visuales . Incluso las aplicaciones para teléfonos móviles ahora están disponibles para este propósito . Las guías de selección de solventes diseñadas para los laboratorios de química a pequeña escala de la industria farmacéutica tienden a ser listas de solventes organizadas de acuerdo con la política de uso de la empresa. En comparación con las herramientas de la ETH Zurich y la Universidad de Rowan, existe una correlación más clara entre los disolventes restringidos por la normativa (Tablas 1, 2) y las recomendaciones de las guías de selección de disolventes de la industria farmacéutica. En este trabajo se han combinado tres guías destacadas desarrolladas para la química medicinal con el propósito de compararlas (Figs. 6, 7). El código de colores es un sistema de «semáforo» de uso universal, con el comentario de cada disolvente específico para las condiciones impuestas por cada empresa. Por lo tanto, cuando Pfizer podría considerar que un solvente es «utilizable», GSK afirma que tiene «algunos problemas» y Sanofi sugeriría «la sustitución aconsejable» (por ejemplo, como es el caso del tolueno). Las figuras 6 y 7 se acortan para incluir solo disolventes con al menos dos entradas en las guías de selección de disolventes de química medicinal Pfizer, GSK y Sanofi. Una versión expandida que contiene todos los solventes que aparecen en las tres herramientas se presenta como un archivo adicional (Archivo adicional 1).
versión Unificada de general disolvente guías de selección de medicamentos químicos (parte 1)
Versión unificada de guías generales de selección de disolventes para químicos medicinales (parte 2)
Pfizer fue la primera empresa en publicar su código de colores, guía de selección de solventes jerárquicos para químicos medicinales . La herramienta es un documento simple que enumera los disolventes como «preferidos», «utilizables» o «indeseables» (consulte las Figs. 6, 7; Expediente adicional 1). Pfizer ha dado prioridad a la facilidad de uso en la elaboración de esta guía de selección de disolventes, aunque solo sea para animar a los químicos a usarla. Como resultado, se podría considerar que esta herramienta es limitada y poco aventurosa, pero al promover pequeños cambios que pocos encontrarían perjudiciales para su trabajo, se puede sentir un gran beneficio en toda la empresa. Como complemento de la guía de selección de disolventes de Pfizer, se proporciona una útil guía de sustitución para los disolventes considerados indeseables (Tabla 3). En esta herramienta adjunta, sugieren el DCM como sustituto de otros disolventes clorados en los casos en que no sea aplicable un disolvente no clorado. Aunque esto no es de ninguna manera una conclusión ideal, al introducir esta herramienta en sus laboratorios de química medicinal, Pfizer en realidad reportó una reducción del 50% en el uso de solventes clorados en 2 años, y logró una reducción del 97% en los éteres indeseables (especialmente el éter diisopropílico). También observaron un mayor uso de n-heptano en lugar del n-hexano neurotóxico y el n-pentano más volátil e inflamable. Por lo tanto, se puede concluir que simplemente aumentando la conciencia de los problemas de solventes, la administración puede guiar a los químicos de laboratorio hacia un uso más ecológico de solventes con el más simple de los auxiliares de selección de solventes.
GlaxoSmithKline (GSK) ya había estado produciendo guías de selección de disolventes para químicos de proceso cuando se publicó la herramienta de química medicinal de Pfizer . GSK siguió su ejemplo con una guía de selección de disolventes simplificada para los propios laboratorios de química medicinal, derivada de una evaluación de disolventes actualizada y ampliada . La metodología es más multifacética que la herramienta Pfizer, con un desglose detallado de las puntuaciones para diferentes categorías de EHS disponibles gratuitamente como información complementaria del artículo principal . La única diferencia notable entre las clasificaciones de Pfizer y GSK de verdor de solvente es para la metiletilcetona (MEK), que es preferida a Pfizer, pero se considera que tiene problemas importantes para GSK (Fig. 7). Para aclarar, MEK tiene graves consecuencias ambientales, pero es seguro de manejar con baja toxicidad . El contraste entre sus propiedades de EHS es probablemente la razón de las diferentes interpretaciones de las dos guías de selección de disolventes, con la herramienta Pfizer más centrada en la salud y la seguridad. Los datos detrás de la guía de selección de solventes de química medicinal GSK también son utilizados por los científicos de desarrollo de procesos y, en consecuencia, incluyen más parámetros ambientales.
Más recientemente, Sanofi también ha ofrecido una guía de selección de disolventes equivalente . La herramienta ha evolucionado a partir de una versión temprana de la guía interna de selección de disolventes de la empresa, que dividía los disolventes en una lista recomendada y una lista de sustitución. Los químicos que desarrollaban rutas sintéticas tenían que justificar el uso de disolventes en la lista de sustitución demostrando que ninguna alternativa funcionaba con la misma eficacia. Sin embargo, la lista de sustitución era muy larga y difícil, según informaron los autores . Por lo tanto, se desarrolló una nueva herramienta, que proporciona una tarjeta de referencia para cada solvente que contiene datos de propiedades útiles. Una tabla de selección de solventes para cada clase de solvente con una recomendación general para cada solvente se complementa con sus limitaciones esperadas y advertencias de peligro asociadas. La guía de selección de solventes de Sanofi contiene muchos más solventes que los de las herramientas de química medicinal Pfizer y GSK. La conclusión general para cada disolvente se ha presentado previamente en los higos. 6 y 7 (para una versión expandida, consulte el archivo adicional 1). El siguiente conjunto de datos reducido de solventes apróticos dipolares simples demuestra el detalle de la guía de selección de solventes de Sanofi (Fig. 8). Se utiliza el conocido código de colores de semáforo, con indicadores adicionales. Se utilizan los límites de disolventes residuales para productos farmacéuticos de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonización (ICH).
Guía de selección de solventes de Sanofi para solventes apróticos dipolares seleccionados
El uso de categorías legislativas hace que la guía de selección de solventes de Sanofi sea industrialmente relevante, dirigida por la necesidad por encima de cualquier percepción personal de lo que es en realidad un solvente verde. La clasificación general y la lista de otras preocupaciones hacen que la herramienta sea útil para los usuarios de laboratorios de química exploratoria que tal vez no se enfrenten directamente a las limitaciones reglamentarias del uso de disolventes. Se requiere la sustitución de los disolventes de amida de la Fig. 8, con acetonitrilo el único solvente recomendado que podría usarse en su lugar. La falta de opciones para los aproticos dipolares verdes es evidente, incluso el acetonitrilo no se considera un solvente verde en otras guías de selección de solventes . Para reacciones a temperaturas más altas, el sulfóxido de dimetilo (DMSO) y el sulfolano podrían ser opciones aceptables, aunque se recomienda la sustitución.
Los datos recopilados de las guías de selección de solventes Pfizer, GSK y Sanofi producen una serie de conclusiones. Los disolventes más ecológicos (p. ej., aquellos con tres entradas sombreadas en verde o dos entradas verdes y una entrada en blanco en Figs. 6 y 7) son agua, acetato de n-propilo, acetato de i-propilo, 1-butanol y 2-butanol. Este conjunto está severamente limitado, con solo alcoholes y ésteres que aparecen junto al agua como reconocidos en general como solventes verdes. Esta conclusión está de acuerdo con las herramientas de la ETH Zurich y la Universidad de Rowan. También se pueden extraer conclusiones con respecto a los disolventes menos deseables. Los siguientes disolventes se consideran inequívocamente indeseables si no están ya prohibidos (p. ej., al menos dos entradas sombreadas en rojo o negro en higos. 6 y 7, sin entradas amarillas ni verdes): cloroformo, 1,2-DCE, tetracloruro de carbono, NMP, DMF, DMAc, benceno, hexano, 1,4-dioxano, 1,2-DME, éter dietílico y 2-metoxietanol. Este conjunto descarta muchos de los solventes apróticos dipolares, clorados, hidrocarbonados y éter. Los químicos deben tener cuidado al usar estos tipos de solventes y considerar las implicaciones de EHS de su elección. El 2-metiltetrahidrofurano (2-metf) y el éter terc-butil-metilo (TBME) son preferibles al THF y al éter dietílico a este respecto. Cuando no hay opciones verdes dentro de una clase de solventes, está claro que solo en circunstancias inusuales uno de los solventes verdes mencionados anteriormente podría reemplazar a los solventes de la lista roja o negra sin una reestructuración sustancial del proceso. Como complicación adicional, las tres guías de selección de disolventes que se muestran en las Figs. 6 y 7 no siempre están de acuerdo. Por ejemplo, el acetonitrilo alcanza un resultado diferente en cada una de las guías de selección de disolventes.
Disolventes de clasificación para una química más ecológica
El sencillo enfoque en tres niveles y codificado por colores para clasificar los disolventes con fines de química medicinal tiene la ventaja de ser de fácil interpretación, pero a expensas de limitar la profundidad de la información proporcionada. Al diseñar reacciones a gran escala, se necesita más información sobre cada solvente, ya que el proceso está orientado hacia la fabricación a escala comercial, donde se amplían las preocupaciones sobre los problemas de EHS. GlaxoSmithKline (GSK) fue la primera compañía farmacéutica en publicar una guía de selección de disolventes destinada al desarrollo de procesos . En su presentación original, cada uno de los 35 disolventes destacados tiene una clasificación relativa de 1 (sin tela) a 10 (verde) en cuatro categorías de residuos, impacto ambiental, salud y seguridad . Se consideran varios parámetros dentro de cada categoría. Por ejemplo, la categoría de desechos incluye la incineración, la recuperación de disolventes y el tratamiento biológico de desechos. Las propiedades del disolvente que afectan a la incineración son su calor de combustión, la posibilidad de formación de HCl o dioxinas o emisiones de NOX y SOX, y su solubilidad en agua (Fig. 9). Una lista completa de categorías se presenta en el archivo adicional adjunto (Archivo adicional 1). El enfoque se amplió posteriormente para incluir una quinta categoría sobre la evaluación del ciclo de vida.
Algunas de las propiedades que determinan la puntuación de residuos de disolventes en las guías de selección de disolventes de GSK
Tras la publicación de su guía de selección de disolventes de química medicinal GSK se agregó una nueva puntuación de reactividad/estabilidad y banderas legislativas para indicar dónde existen controles para el uso de disolventes . Se ha proporcionado una versión muy abreviada de la última categorización de GSK como Fig. 10, enumerando solo los solventes apróticos dipolares como ejemplo de una clase de solvente difícil de reemplazar. Las categorías son residuos, impacto ambiental, salud, inflamabilidad, reactividad y evaluación del ciclo de vida (ACV). Los controles legislativos también se indican en forma de «banderas» en la Fig. 10. El sistema de puntuación destaca la seguridad de uso, pero la naturaleza tóxica de los disolventes apróticos dipolares. Debido al contraste entre las puntuaciones separadas, este tipo de representación de datos es más útil que un solo indicador de EHS. Los enfoques de la ETH Zurich y la Universidad de Rowan pueden proporcionar una puntuación «media» engañosa en este caso. El mayor detalle de las puntuaciones separadas también resuelve la ambigüedad de las evaluaciones de tres niveles codificadas por colores proporcionadas en las Figs. 6 y 7.
Extracto de la guía de selección de disolventes de GSK (disolventes aproticos dipolares)
Las decisiones tomadas en las herramientas de GSK no son veredictos inamovibles, sino dinámicos y cambiantes ante la nueva información y los cambios en la política de la empresa. De hecho, las puntuaciones atribuidas a cada solvente han cambiado con el tiempo . El enfoque utilizado por GSK utiliza la media geométrica de las propiedades que componen cada categoría para establecer la escala numérica para cada puntuación de EHS. Se definen un límite inferior y un límite superior para que la escala 1-10 no se extienda demasiado por valores atípicos, que agruparían la mayoría de los disolventes en el centro de la escala (Fig. 11) . Esto significa que las puntuaciones de EHS dependen de qué disolventes se incluyen en la evaluación, lo que corre el riesgo de un sesgo creado a propósito, y cambiará a medida que se agreguen nuevos disolventes. El beneficio de este cálculo es que, de lo contrario, la puntuación final no es subjetiva, y se obtiene una distribución útil de las puntuaciones de 1 a 10.
Normalización de las puntuaciones de la guía de selección de disolventes de GSK
El concepto de proporcionar puntuaciones numéricas a un perfil EHS de disolventes ha demostrado ser popular, y posteriormente repetida por otras instituciones. La Mesa Redonda Farmacéutica del Instituto de Química Verde (GCI) de la Sociedad Química Americana (ACS) se inició en 2005, uniendo a 14 organizaciones asociadas con el propósito de establecer objetivos y estándares comunes en relación con las prácticas de química verde. Juntos desarrollaron una guía de selección de disolventes, utilizando la conocida puntuación numérica y el código de colores de la guía de selección de disolventes de GSK y el equivalente no publicado de AstraZeneca . También se ha transformado en una aplicación para teléfono móvil . Hay una categoría de salud y una de seguridad en la guía de selección de disolventes de ACS GCI, acompañada de tres criterios ambientales. La evaluación de los disolventes apróticos dipolares se presenta en la Fig. 12, que proporciona una comparación con tablas de selección de disolventes anteriores (Figs. 8, 10). Tenga en cuenta que la puntuación se invierte en comparación con la herramienta GSK. Sin embargo, la distribución de la codificación de colores es la misma, con las tres peores puntuaciones posibles (8, 9 y 10) sombreadas en rojo, y las puntuaciones ideales (1, 2 y 3) en verde. Las opciones restantes están coloreadas en amarillo. La inspección de la guía completa del ICG del SCA revela que, en general, hay muy pocas puntuaciones rojas (es decir, no verdes), un hecho que se repite en la Fig. 12 también. Los disolventes que contienen azufre se penalizan por las emisiones de SOX generadas en la incineración. Varios solventes de éter tienen puntuaciones de seguridad o salud deficientes, pero en su mayor parte esta herramienta se puede considerar más tolerante que la guía de selección de solventes de GSK, por ejemplo. Por ejemplo, la puntuación de salud no parece incorporar toxicidad crónica, lo que es motivo de preocupación para el NMP, el DMF y el DMAc (cuadro 2). La falta de información detrás de las asignaciones dadas en la guía de selección de solventes GCI de ACS plantea preguntas, pero esta es una preocupación común y solo se alivia completamente con las herramientas interactivas desarrolladas por ETH Zurich y la Universidad de Rowan, que también tergiversan los solventes de amida comunes DMF, DMAc y NMP como solventes verdes.
Extracto de la guía de selección de disolventes ACS GCI (disolventes aproticos dipolares)
Se podría argumentar que los muchos las categorías de las herramientas GSK y ACS GCI, cada una con una escala numérica derivada de varios parámetros, hacen que sea demasiado difícil equilibrar estos diferentes aspectos y llegar a una conclusión firme. Los umbrales que definen las diferentes puntuaciones codificadas por colores se establecen de acuerdo con las preferencias de los diseñadores de la guía y pueden no ser coherentes entre las herramientas o pertinentes para la normativa. Una respuesta a esto se presenta en un intento más reciente de elaborar una guía de selección de disolventes con un mayor énfasis en los controles reglamentarios. Esta herramienta ha sido construida por científicos de Sanofi, GSK, Pfizer, la Universidad de York y Charnwood consultants como parte de un proyecto de investigación colaborativa conocido como CHEM21, una asociación público–privada bajo la iniciativa de medicamentos innovadores (IMI) . El enfoque utilizado para asignar el verde de los disolventes se deriva en gran medida del Sistema Armonizado Mundial (SGA) de clasificación, etiquetado y envasado (CLP) de sustancias . La metodología está disponible abiertamente como información complementaria del artículo y se puede utilizar según se desee para ampliar y adaptar la evaluación a nuevos disolventes. Por lo tanto, este desarrollo reciente muestra una clara evolución de la herramienta ETH Zurich, de nuevo basada en códigos de peligro y las propiedades físicas de los disolventes, pero actualizada para adaptarse a las regulaciones químicas más recientes. Una diferencia clave es que la clasificación final de cada solvente en la guía CHEM21 se deriva de su característica menos verde, no de un promedio o suma de propiedades no relacionadas. La escala tiene un límite superior de diez como la peor puntuación, pero en un cambio a las herramientas anteriores, una puntuación de siete ahora está sombreada en rojo. Además, se asocia una frase a cada solvente, como es el caso de las guías simplificadas de selección de solventes de química medicinal de Pfizer, Sanofi y GSK. Esto significa que no siempre se necesita un examen detallado de la herramienta para usarla. Sin embargo, la utilidad y exactitud de esta declaración de síntesis es cuestionable, dado que el consorcio responsable del proyecto ha anulado la metodología basada en datos en ocasiones. Esto se puede ver para el acetonitrilo y DMSO en el siguiente extracto de solventes apróticos dipolares (Fig. 13). Esto destaca que la selección de solventes nunca puede ser una ciencia exacta, y una preferencia organizativa por ciertos solventes influirá en cada designación, al igual que la experiencia pasada de un químico con solventes ha determinado históricamente su propia selección de solventes sobre una base personal. Sin embargo, al derivar una guía de selección de solventes de la experiencia y la regulación, esta herramienta puede alinear el uso de solventes con los controles y restricciones anticipados sobre productos químicos peligrosos en el futuro, facilitando la transición a un uso de solventes más ecológico. También tenga en cuenta que las puntuaciones de salud de los solventes de amida son más representativas de su reprotoxicidad que las que se encuentran en la guía de selección de solventes ACS GCI.
Extracto de la guía de selección de disolventes CHEM21 (convencional) (solo disolventes aproticos dipolares)
Miembros de el consorcio CHEM21 ha revisado por separado las conclusiones de tres guías de selección de disolventes (GSK, AstraZeneca, ACS GCI) en un intento de producir un consenso que luego guió el desarrollo de su propia guía como se revisó anteriormente . Cada herramienta se adaptó a una evaluación de tres niveles de seguridad, salud e impacto ambiental. En este trabajo, el resultado de la encuesta CHEM21 de guías de selección de solventes se complementa con las guías de selección de solventes Sanofi y las nuevas guías de selección de solventes CHEM21. El total de cinco herramientas se pueden organizar en términos del formato de categoría triple de EHS, concluido con una evaluación general. En la Fig. 14, el sombreado de color se basa en el de las publicaciones originales, con números eliminados porque las escalas son independientes entre sí. El resultado de las categorías de seguridad (S), salud (H) y medio ambiente (E), y la conclusión general se han asignado de acuerdo con la metodología de la encuesta CHEM21 en el caso de las guías GSK, AstraZeneca y ACS GCI . Entradas verdes (G), amarillas (Y) y rojas (R) en la Fig. 14 están etiquetados como tales. Esto significa que se producen conflictos entre las herramientas originales y los resultados armonizados de la encuesta. Por ejemplo, ahora se concluye que el acetonitrilo es problemático (categoría amarilla) dentro de la guía GSK y en general. Sin embargo, el acetonitrilo estaba codificado en rojo en la guía original de selección de solventes de GSK, y se consideró que tenía problemas importantes. La información de las guías originales de selección de solventes de Sanofi y CHEM21 podría usarse directamente porque ambas herramientas son una evaluación triple de EHS con una conclusión general para cada solvente de todos modos. En el caso de la guía de selección de solventes de Sanofi, se ha utilizado principalmente la puntuación de salud ocupacional. Si no estaba disponible, el límite de concentración ICH se utilizó en su lugar para la categoría de salud. Cualquier conclusión revisada de la herramienta CHEM21 aparece a la derecha de la conclusión por defecto. Aquí solo se comparan los disolventes apróticos dipolares (Fig. 14), pero se proporciona una tabla completa como archivo adicional (Archivo adicional 1).
Clasificaciones simplificadas de medio ambiente (E) salud (H) y seguridad (S) para disolventes apróticos dipolares
Interpretación de la Fig. 14, una vez más, es evidente que NMP, DMF y DMAc no son opciones de solventes deseables. Las herramientas desarrolladas por AstraZeneca y el GCI de ACS son menos duras en su evaluación, pero no está claro por qué, dada la toxicidad reproductiva de los disolventes de amida. El método por el que se convierten las puntuaciones de AstraZeneca para el estudio de guías de selección de disolventes clasifica el NMP como más verde que el acetato de etilo . Esto pone claramente de manifiesto una incoherencia entre el enfoque de AstraZeneca para la selección de disolventes y los problemas conocidos de toxicidad crónica, especialmente porque el NMP es una sustancia muy preocupante para las restricciones de su uso en Europa . A pesar de sus problemas de estabilidad a altas temperaturas, el DMSO parece ser una alternativa más ecológica. El sulfolano también había sido reconocido anteriormente como una mejor elección de solventes sobre los solventes aproticos dipolares reprotóxicos . El sulfolano recibe tres puntuaciones codificadas por colores verdes de Sanofi en su evaluación de EHS, pero solo obtiene una clasificación general amarilla que significa «sustitución aconsejable». Esto se debe a que tiene un límite de concentración de ICH de moderado a bajo en productos farmacéuticos (160 ppm) y está penalizado aún más por su alto punto de fusión y alto punto de ebullición . En general, se recomienda el sulfolano como disolvente en el estudio de las guías de selección de disolventes. Desafortunadamente, ahora se sospecha que el sulfolano también es una reprotoxina, un hecho reflejado en las conclusiones de la guía de selección de solventes CHEM21 (Fig. 13) . Solo las hojas de datos de seguridad más recientes contienen esta información y no es ampliamente conocida en el momento de escribir este artículo . A pesar de ser recomendado como solvente alternativo décadas antes de que existieran las guías de selección de solventes de la industria farmacéutica, el derivado de urea dimetil-propileno urea (DMPU) no se ha convertido en un solvente verde prominente, pero también puede valer la pena considerarlo para ciertos tipos de química .
Los hallazgos del consorcio CHEM21 en su encuesta de guías de selección de disolventes se utilizaron para producir un resumen (Tabla 4) . No siempre se llegó a un consenso en la categorización de los disolventes , de ahí la introducción de categorías intermedias de «recomendado o problemático» y «problemático o peligroso». La posición inconclusa de algunos disolventes en esta jerarquía se debe a las diferentes interpretaciones de lo que significa ser verde. En general, la encuesta ha tenido bastante éxito en la determinación de un conjunto de disolventes ideales. La diversidad de los disolventes más ecológicos es claramente limitada, haciendo hincapié en que los nuevos disolventes deben diseñarse para sustituir especialmente a las amidas, los disolventes clorados y los hidrocarburos. La única alternativa verde probable a los solventes de amida es el sulfolano, pero como se discutió anteriormente, las evaluaciones más recientes son menos aprobatorias (Fig. 13) .
La falta de amplitud del catálogo existente de disolventes verdes se reitera en otro intento reciente de resumir diferentes guías de selección de disolventes . Aquí, solo algunos ácidos, alcoholes, ésteres y éteres (y sulfolano) se denotan como verdes. La metodología detrás de la evaluación de Eastman et al. se basa en las guías de selección de disolventes de GSK, Pfizer y Sanofi, pero no se proporcionó más información y, por lo tanto, no se examina en profundidad como parte de este trabajo .
Fuentes de solventes
Un aspecto clave que no aparece en casi todas las guías de selección de solventes es el origen de cada solvente. La herramienta ETH Zurich para calcular el CED de la producción de disolventes aborda directamente este problema, pero se limita a los disolventes petroquímicos convencionales . Para revisiones sobre el tema de los disolventes de base biológica, consulte las siguientes referencias . Será necesario adoptar las materias primas renovables para garantizar la sostenibilidad de la industria química . Las guías de selección de solventes se han convertido en un componente vital en el esfuerzo por mejorar el verde de las industrias químicas finas, pero se han hecho pocos intentos para resaltar la renovabilidad de los solventes o simplemente para incorporar solventes de origen biológico dentro de estas herramientas . Además del etanol (que ahora se fabrica principalmente a partir de biomasa debido a sus usos energéticos) , y el DMSO (fabricado oxidando el subproducto del sulfuro de dimetilo de las operaciones de pulpa de madera) , el 2-MeTHF es actualmente el único ejemplo prevalente de un solvente de base biológica neotérico (es decir, estructuralmente nuevo o no convencional) que se presenta en las guías de selección de solventes . Aunque la gran mayoría de los solventes se producen a partir de recursos fósiles, cualquier progreso en la selección de solventes verdes es miope a menos que los solventes renovables se consideren en pie de igualdad. La funcionalidad no convencional de los disolventes neotéricos puede ofrecer las mismas propiedades que los disolventes convencionales, pero evita los inconvenientes de las mitades químicas conocidas, como las amidas reprotóxicas . Tenga en cuenta que la definición general de solvente neotérico también se extiende a líquidos iónicos , sistemas de solventes acuosos , fluidos supercríticos y sistemas de solventes sintonizables , sin relación con el origen del solvente. Sin embargo, estos tipos de solventes aún no se encuentran en las guías de selección de solventes.
Las guías de selección de solventes se pueden modificar para identificar qué solventes se pueden fabricar a partir de biomasa y cuán realista es un cambio en materia prima a biomasa, considerando cualquier desafío tecnológico o barrera económica. Para demostrar esto, la guía de selección de solventes cotejada ideada por Prat et al., resumiendo su «estudio de guías de selección de disolventes» como se muestra en el Cuadro 4 , se ha dividido en categorías de diferentes orígenes de disolventes a efectos de este trabajo (Cuadro 5). La columna de disolventes de base biológica consiste en disolventes producidos a partir de biomasa a gran escala, si no exclusivamente. El agua se ha incluido como solvente de base biológica para mayor comodidad. Los disolventes indicados en el cuadro 5 como «de origen renovable» están disponibles en el mercado, pero la biomasa no es la materia prima primaria. Los disolventes con potencial de producción a partir de biomasa se asignan como tales si se derivan de: bio-metanol (o gas de síntesis), bio-etanol (o bio-etileno), bio-ácido acético, bio-1-butanol, bio-isobutanol (o bio-isobuteno), y bio-acetona (también aplicable como un posible precursor de isopropanol) . Todos estos son sustitutos biológicos altamente viables que se adaptan a las cadenas de producción de disolventes existentes. Otros productos químicos biológicos de fácil acceso, como el glicerol, no se han incluido en la lista porque no guardan relación con los disolventes que figuran en el Cuadro 5. Los disolventes clorados indeseables se agrupan con los disolventes que no pueden fabricarse a partir de los intermedios biológicos sugeridos. No se trata necesariamente de disolventes biológicos poco realistas desde una perspectiva tecnológica (por ejemplo, cloración de metano biológico), pero no hay incentivos para que los proveedores produzcan y distribuyan disolventes cancerígenos regulados a partir de materias primas renovables.
Combinado con los datos de uso de disolventes de GSK de 2005, la Tabla 5 indica una pobre integración de disolventes de base biológica en la industria farmacéutica en ese momento. Aunque es agradable ver una preferencia por usar heptano en lugar de n-hexano, y acetonitrilo en lugar de otros aproticos dipolares, ninguno de los dos es de base biológica. Del mismo modo, el tolueno y el DCM se utilizan comúnmente en lugar de otros disolventes aromáticos y clorados aún más peligrosos, pero de nuevo se trata de disolventes no renovables sometidos a escrutinio reglamentario, como se discutió anteriormente. Gran parte de esto tiene que ver con la falta de datos fisicoquímicos y de EHS para nuevos disolventes, y como tal, una comprensión limitada de su verdor.
De manera más prometedora, los artículos recientes que documentan los procedimientos de desarrollo de procesos muestran un mayor uso de 2-MeTHF en la síntesis química a gran escala . El cuadro 5 indica que se dispone de disolventes más ecológicos, y los disolventes de base biológica están bien representados en las categorías «recomendados» y «entre recomendados y problemáticos». Los disolventes de base biológica fácilmente disponibles tienden a ser disolventes proticos, pero también ésteres, cetonas y éteres. Esto deja una necesidad de disolventes de hidrocarburos verdes y renovables y, en particular, de disolventes aproticos dipolares. En el cuadro 5 no se indican las rutas no convencionales a disolventes biológicos. Los avances en la conversión de biomasa en productos químicos aromáticos de base y las rutas especializadas a metiletilcetona y acetonitrilo significan que un número cada vez más diverso de disolventes tiene perspectivas de ser una materia prima renovable.
Dos guías de selección de disolventes recientemente publicadas han incorporado disolventes de base biológica no convencionales, publicados en línea en la revista Green Chemistry con 2 semanas de diferencia. Estas herramientas no se diseñaron con el propósito de describir la sostenibilidad de los disolventes, pero al incluir disolventes de base biológica en pie de igualdad con los disolventes convencionales, se demuestra una progresión positiva. En primer lugar, el consorcio del proyecto CHEM21 ha ideado una segunda guía de selección de disolventes, basada en la misma metodología basada en el SGA que antes (Fig. 13), pero ahora se aplica a disolventes neotéricos (Fig. 15) . Una vez más, una puntuación de siete está sombreada en rojo. Aunque es igualmente aplicable a todos los disolventes, este modelo concluye con frecuencia que los disolventes neotéricos son «problemáticos» porque no se dispone de suficientes datos toxicológicos o ecológicos (esta es la conclusión predeterminada si faltan datos, y se desprende de las conclusiones de la Fig. 15). Los autores de esta guía de selección de solventes alientan a los proveedores de solventes a recopilar y publicar datos sobre sus productos, de lo contrario, el perfil ambiental (E), de salud (H) y de seguridad (S) desconocido de los nuevos solventes seguirá siendo un obstáculo. Resulta tranquilizador que en los criterios de salud y seguridad de los disolventes no convencionales solo haya un pequeño número de puntuaciones sombreadas en rojo. En concreto, estos corresponden a la seguridad de los éteres de bajo punto de inflamación, ciclopentil metil éter (CPME) y etil terc-butil éter (ETBE), y a la puntuación de salud del alcohol tetrahidrofurfurílico reprotóxico (THFA).
Versión simplificada de la guía de selección de disolventes no convencionales CHEM21
Disolventes con puntos de ebullición altos (> 200 °C) recibir una puntuación ambiental sombreada en rojo de al menos siete. Esto se debe a razones tecnológicas (eliminación de disolventes, secado de productos), aunque en el supuesto de que la destilación de disolventes es necesaria, lo que puede no ser siempre el caso. Aunque es una preocupación perfectamente válida, significa que el glicerol y otros disolventes benignos parecen ser perjudiciales para el medio ambiente. Además de una serie de alcoholes y ésteres verdes (incluido el lactato de etilo bifuncional), el éter de terc-amil-metilo (TAME) se ha identificado como un reemplazo adecuado para disolventes de éter menos deseables. De manera similar, el carbonato de dimetilo tiene buenas puntuaciones, pero a pesar de la categorización en la Fig. 15 los carbonatos acíclicos no son lo suficientemente polares como para ser considerados un sustituto directo de los disolventes apróticos dipolares clásicos. A pesar de ser considerado como «problemático», el p-cimeno no tiene puntuaciones sombreadas en rojo, y como hidrocarburo renovable está bien situado para sustituir al tolueno y otros disolventes aromáticos . Los carbonatos cíclicos y el cireno sufren en la evaluación ambiental debido a sus altos puntos de ebullición, pero ofrecen claras ventajas para la salud sobre los disolventes apróticos dipolares clásicos (Fig. 13). Ninguno de los solventes apróticos dipolares no convencionales sugeridos tiene átomos de nitrógeno o azufre que causarían contaminación del aire de NOx y SOx cuando se incineran. Además, el carbonato cíclico y el cireno no tienen problemas conocidos de toxicidad crónica.
La segunda guía de selección de solventes para extender su cobertura a solventes neotéricos se basa en una agrupación computacional de similitud de solventes . Revelando su motivación, los autores afirman que «las guías de selección de solventes existentes solo proporcionan información cuasi cuantitativa sobre el verdor de los solventes». En este nuevo enfoque para diseñar una guía de selección de disolventes, se evaluaron y agruparon 151 disolventes de acuerdo con sus propiedades fisicoquímicas. Estos incluyen el punto de fusión, el punto de ebullición, la tensión superficial, etc. Para que la verdura de los disolventes se pueda clasificar de forma equitativa, un análisis de conglomerados agrupó disolventes similares. El grupo 1 está formado por disolventes no polares y volátiles. Los hidrocarburos alifáticos y olefínicos ligeros, los compuestos aromáticos y los disolventes clorados están presentes en este grupo. Disolventes menos volátiles pero aún no polares forman el grupo 2 (incluidos hidrocarburos hidrofóbicos superiores, por ejemplo terpenos y alcoholes y ésteres de cadena larga). El grupo 3 está compuesto de disolventes polares, típicamente solubles en agua. A continuación, se evaluaron los disolventes de cada racimo de acuerdo con 15 criterios (Tabla 6). Si el conjunto de datos es incompleto, el disolvente se evalúa de acuerdo con requisitos menores (llamados niveles de confianza). Cuantos menos datos haya disponibles para derivar la evaluación de greenness, menos confianza tendrá el usuario en la clasificación final. Se carece de datos toxicológicos, especialmente para solventes de base biológica no convencionales y novedosos. La clasificación se realiza de forma comparativa dentro de un grupo, y las puntuaciones no se pueden comparar entre grupos.
Generalmente el grupo 1 contiene los disolventes más tóxicos. Dado que el solvente de mayor rango en este conjunto es el éter dietílico, está claro que se necesitan alternativas más ecológicas a los solventes no polares y volátiles actuales, o mejor aún, una menor dependencia de los solventes COV en general (el éter dietílico se forma potencialmente peróxido con un punto de inflamación muy bajo). El grupo 2 contiene muchos solventes que no aparecen en otras guías de selección de solventes, incluidos ésteres metílicos de ácidos grasos (FAMEs) y terpenos, que se ajustan razonablemente bien en la evaluación. Sin embargo, son los hidrocarburos petroquímicos lineales (dodecano, undecano, heptano) los que se clasifican como los disolventes más verdes en el grupo 2 en el nivel de confianza alto. Los disolventes del grupo 3 tienen menos probabilidades de ser tóxicos para el medio acuático y son de base biológica con más frecuencia que los otros dos grupos. Aparte de un par de solventes clorados, el grupo 3 está compuesto principalmente de solventes altamente polares (agua, glicerol, etanol, acetonitrilo, etc.).).
Se puede demostrar cómo la falta de datos influye en la clasificación de disolventes para disolventes seleccionados dentro del grupo 2 (Fig. 16) . Las puntuaciones de la clasificación se establecen entre 1 y 0, pero solo la posición relativa de los disolventes se muestra en la Fig. 16, siendo el primero el más ecológico de los 35 disolventes del grupo 2. Ninguno de los disolventes del grupo 2 tiene datos de potencial fotoquímico de creación de ozono (POCP), por lo que no se pudo realizar la evaluación de verdor de máxima confianza. el n-heptano, por ejemplo, tiene todos los datos necesarios para clasificarse de acuerdo con el nivel de confianza alto. Clasificado en tercer lugar, se considera más verde que el laurato de metilo (4º). Por otro lado, el oleato de metilo puede clasificarse en el mejor de los casos de acuerdo con el nivel de confianza medio. Si se compara el oleato de metilo con otros disolventes, se debe utilizar el mismo nivel de confianza, y solo para el grupo 2. Se produce una caída drástica en el verdor percibido para el n-heptano cuando se pasa a los niveles de confianza medio y bajo, donde se aplican menos datos en la clasificación (Fig. 16). En general, los alcanos convencionales y los hidrocarburos de base biológica dan paso a las FAMEs a niveles de confianza medios y bajos. El limoneno y el p-cimeno son más resistentes a una caída en la clasificación, en parte porque son renovables y ese es uno de los cinco criterios que permanecen en el nivel de confianza más bajo. Las interpretaciones contradictorias del n-heptano, a veces consideradas en los tres primeros por verdor, pero a veces en los 2 últimos, enfatiza fuertemente que los datos son primordiales. Se necesitan más datos de calidad para disolventes menos comunes, pero también es crucial qué datos se seleccionan y utilizan en una evaluación de la verdoridad. La naturaleza de la química verde como disciplina aplicada depende en cierta medida del juicio. Esto significa que no se puede esperar un consenso, y siempre dejará espacio para el desacuerdo.
Seleccionado solvente rankings de clúster 2 de la quimiométricas solvente guía de selección
El quimiométricas enfoque a la agrupación y clasificación de los disolventes ha reiterado que ciertos tipos de solventes tienen inherentemente características indeseables. Por lo tanto, la selección de disolventes sobre una base de sustitución directa «similar a» es restrictiva. Basándose únicamente en el catálogo existente de solventes en gran parte convencionales, no es posible tener un sustituto de solvente verde disponible para cada aplicación. Los solventes verdes tienden a ser similares (por ejemplo, alcoholes y ésteres), por lo que se pueden encontrar abundantes opciones de solventes verdes en algunas áreas de uso de solventes, pero en otras permanece una necesidad desesperada. Lo que también se ha demostrado es que las conclusiones de una guía de selección de solventes se pueden revertir completamente dependiendo de los datos que se utilicen, lo que sin duda daña la confianza en el uso de estas herramientas.