Variabilidad farmacocinética entre pacientes
Al describir la farmacocinética de un medicamento, es importante considerar el grado de variabilidad entre pacientes, a menudo representado como el coeficiente de variación (relación de desviación estándar con la media). Los pacientes con cáncer pueden presentar disfunción hepática o renal significativa, así como otras anomalías que conducen a alteraciones en los parámetros farmacocinéticos (Tabla 46-3). La identificación de diferencias genéticas en el metabolismo de los medicamentos puede ser particularmente fructífera para comprender la variabilidad farmacocinética.Se ha demostrado que esta variación farmacogenética es importante para explicar la variabilidad observada tras la administración de 6-mercaptopurina125,126,5-FU, amonafida,127-129 e irinotecán.130-133
Tabla 46-3
Fuentes Potenciales de Variabilidad Farmacocinética entre Pacientes en Pacientes con Cáncer.
Los estudios de variabilidad farmacocinética entre pacientes son potencialmente de gran importancia para optimizar el tratamiento antineoplásico. La variabilidad en la absorción gastrointestinal generalmente no se considera en el uso de agentes antineoplásicos administrados por vía oral, aunque medicamentos como ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán y etopósido se administran comúnmente por vía oral para una variedad de neoplasias malignas.2 El porcentaje de un fármaco absorbido se denomina biodisponibilidad, es decir, la relación entre el AUC plasmático tras la administración oral y el AUC plasmático tras la administración intravenosa de la misma dosis. La biodisponibilidad puede verse influida por el metabolismo de los medicamentos en el tracto gastrointestinal o el hígado, así como por la absorción. El isómero (6S) de la leucovorina, por ejemplo, tiene una biodisponibilidad limitada debido principalmente a su rápida conversión a 5-metiltetrahidrofolato antes de alcanzar la circulación sistémica.Por el contrario, la biodisponibilidad de (6R) leucovorina está limitada principalmente por la absorción. La biodisponibilidad suele ser muy variable e impredecible25,135-138, y puede acentuarse por la administración concomitante de otros agentes quimioterapéuticos, en particular los que producen toxicidad en la mucosa gastrointestinal.120
La variabilidad en la distribución del fármaco puede atribuirse a cambios en el tamaño corporal o a la relación entre la grasa y la masa total.139 En este último caso, puede haber una distribución alterada de los medicamentos lipofílicos, que incluye la mayoría de los medicamentos naturales contra el cáncer y sus análogos. El ejemplo mejor descrito de distribución anormal del fármaco es el aclaramiento retardado del metotrexato debido a la acumulación y liberación lenta del fármaco de ascitis o derrames pleurales.Las semividas de eliminación terminal de doxorrubicina, ciclofosfamida e ifosfamida se prolongan en pacientes obesos.141,142 En el caso de la doxorrubicina y la ciclofosfamida, esto parece deberse a una reducción del aclaramiento, mientras que en el caso de la ifosfamida está relacionado con un aumento del volumen de distribución del fármaco.
Muchos pacientes de cáncer avanzado tienen anomalías en las pruebas de función hepática o lesiones masivas conocidas dentro del hígado, a menudo en relación con desnutrición significativa. Dado que muchos agentes antineoplásicos son metabolizados o excretados por el hígado, el reconocimiento de la eliminación alterada por el hígado se vuelve importante en la optimización de la dosificación de quimioterapia. Desafortunadamente, la eliminación hepática alterada o el metabolismo de los medicamentos no es fácilmente predecible. Claramente, es probable que los pacientes con hiperbilirrubinemia severa debido a reemplazo de parénquima u obstrucción tengan una eliminación alterada.143 Sin embargo, a menudo no se reconoce que muchos pacientes con niveles normales de bilirrubina sérica puedan tener un aclaramiento bajo del fármaco, lo que resulta en un AUC alto y la toxicidad correspondiente. Se ha asociado una disminución de la albúmina sérica (en pacientes con concentraciones séricas normales de bilirrubina) con una disminución de la eliminación hepática de la antipirina, un fármaco marcador de uso común, y de la vinblastina y el trimetrexato.144-147 Por lo tanto, los pacientes con una albúmina sérica menor de 2.5 g / dL pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad y son candidatos potenciales para la reducción de dosis de agentes que requieren metabolismo hepático o excreción. En la actualidad, hay pocas pautas firmes útiles para la dosificación precisa de antineoplásticos en el contexto de una enfermedad hepática obvia.148-150
Por el contrario, las alteraciones de la función renal generalmente se correlacionan con el aclaramiento renal de los fármacos, ya que el aclaramiento renal tiende a correlacionarse con el aclaramiento de creatinina. Esto ha sido bien establecido para el carboplatino, para el cual existe una relación firme entre la función renal y el aclaramiento de carboplatino. Esta relación puede utilizarse de forma prospectiva para modificar la dosis de carboplatino y evitar una toxicidad excesiva.151-153 Además, un estudio reciente sugirió que se requiere una reducción de la dosis de topotecan en pacientes con insuficiencia renal moderada.
Las anomalías de la unión a proteínas son comunes, pero rara vez tienen un impacto en el resultado clínico. Muchos medicamentos contra el cáncer, como los alcaloides de la Vinca y el etopósido, se unen en gran medida a proteínas.143,155,156 Los cambios en la unión a proteínas pueden afectar el aclaramiento del fármaco.157 Lo que es más importante, la unión anormal a proteínas debe considerarse en la interpretación de las concentraciones plasmáticas totales medidas del fármaco, ya que una disminución de la unión a proteínas dará lugar a un aumento relativo del fármaco libre farmacológicamente activo.143,158