Su primera actuación pública en un club nocturno fue acompañada por el disc jockey Eliel Lind Osorio. Después apareció regularmente en álbumes recopilatorios de DJs y productores populares, incluyendo Luny Tunes, Noriega y DJ Eric. También trabajó como corista para el dúo Héctor & Tito. Uno de los miembros, Héctor Delgado, le ayudó a producir su primer álbum en solitario.
La carrera de Omar alcanzó el estrellato con el lanzamiento de su primer álbum de estudio, The Last Don with Frankie Needles. Tanto la versión de estudio como su edición en vivo han sido certificadas platino por la Recording Industry Association of America. En todo el mundo, The Last Don: Live ha vendido más de un millón de copias, según su sitio web oficial. Ganó premios al Álbum Pop Latino del Año y Nuevo Artista & Álbum de Rap/Hip-Hop Latino del Año por los Billboard Latin Music Awards en 2003. The Last Don: Live también fue nominado para Álbum de Música Urbana en los Premios Grammy Latinos de 2005.
El álbum de Omar de mayo de 2006 King of Kings, se convirtió en el LP de reggaetón de más alto rango de la historia en las listas top 10 de Estados Unidos, con su debut en el #1 en las listas de ventas latinas y el #1 en la lista de Radio Billboard Latin Rhythm con su sencillo «Angelito». Omar también pudo batir el récord de ventas de apariciones en la tienda en la tienda Virgin music de Disney World establecido previamente por la estrella pop Britney Spears.
Con el debut más alto de un artista de reggaetón, el Rey de Reyes de Omar entró en el número 7 con 74.000 golpes. En abril de 2007, Don Omar recibió el Premio Billboard de Música Latina al Álbum de Reggaetón del Año por King of Kings. Billboard reconoció que King of Kings fue el álbum más exitoso de la década en América Latina, además de ser el más exitoso en la historia del género del reggaeton. Billboard estimó que el álbum vendió más de 4,1 millones de copias a finales de 2009.
Omar participó en la presentación de Gilberto Santa Rosa en un evento titulado «Concierto del Amor», presentado en el Madison Square Garden el 9 de febrero de 2008. Cerró el evento e interpretó temas de reggaetón con Frankie Needles.
El tercer álbum de estudio de Omar, iDon, fue lanzado el 28 de abril de 2009. Este álbum se ha vendido más de 2,5 millones. «Virtual Diva» se convirtió en la canción más solicitada en las estaciones de radio latinas. El segundo sencillo oficial, titulado «Sexy Robotica», fue lanzado el 6 de julio de 2009.
El álbum Don Omar Presents: Meet The Orphans fue lanzado el 16 de noviembre de 2010. El álbum cuenta con los artistas bajo el sello Orfanato Music Group de Don Omar y otros artistas de reggaetón. El álbum incluye el sencillo promocional » Hasta Abajo «y el primer sencillo del álbum» Danza Kuduro»con el cantante portugués-francés Lucenzo, así como colaboraciones de artistas del Orfanato Music Group como Kendo Kaponi, Syko, Plan B, Zion & Lennox, Yaga & Mackie y Danny Fornaris. «Danza Kuduro» aparece en la banda sonora de Fast Five y es la canción tocada al final de la película. Firmó con VI Music y Machete Music a través de Universal Music Latino, El álbum Vendió más de 3 millones.
El álbum Don Omar Presenta MTO2: La Nueva Generación fue lanzada el 1 de mayo de 2012. El álbum cuenta con un nuevo contrato con el grupo de música Orfanato Natti Natasha, así como muchos otros artistas firmados y otros artistas de reggaetón como Zion y Lennox. El álbum incluye los sencillos «Hasta Que Salga El Sol», que ganó el premio a la Mejor Canción Urbana en los Premios Grammy Latinos de 2012, y» Dutty Love » con Natti Natasha, que también fue nominada. El álbum también cuenta con colaboraciones con Juan Magan, Mims, Syko, Vinny el Vendito y Yunel Cruz. El álbum ha sido bien recibido, ya que ganó el premio al Mejor Álbum de Música Urbana en los Premios Grammy Latinos de 2012.
Después de una larga rivalidad de una década con su compañero artista Daddy Yankee por el título de «Rey del Reggaeton», a principios de 2016 Daddy Yankee y Don Omar anunciaron en una conferencia de prensa de Billboard que actuarían juntos en el escenario en una serie de conciertos llamada The Kingdom World Tour. El anuncio de la gira dejó a muchos fans incrédulos, mientras se vendían en minutos en ciudades como Las Vegas, Orlando, Los Ángeles, Nueva York. Hablando de la gira y su rivalidad con Daddy Yankee, Don Omar dijo: «Déjame aclarar: No soy su mejor amigo, y él no es mi mejor amigo, pero nos respetamos el uno al otro. Ese deseo de ser los mejores es lo que nos ha empujado a ser mejores.”