El órgano más grande del cuerpo puede parecer poco más que papel de envolver celular, pero la piel tiene funciones que van desde defenderse de los microorganismos hasta regular la temperatura corporal. También tiene un defecto considerable: la piel gravemente dañada puede sanar, pero no puede regenerarse. En cambio, forma cicatrices. Estas marcas no son solo defectos cosméticos. El tejido cicatricial puede inhibir el movimiento de una persona y, debido a que carece de glándulas sudoríparas, evita que el cuerpo se enfríe. Aunque las cicatrices parecen ser más gruesas que la piel normal, el tejido es en realidad más débil.Las cicatrices parecen ser una parte inevitable de ser humano. Pero hace tres décadas, quedó claro que los pacientes más jóvenes no tienen cicatrices. Cuando Michael Harrison, cirujano pediátrico de la Universidad de California, San Francisco, comenzó a realizar las primeras cirugías en fetos, notó algo curioso sobre los bebés que sobrevivieron. Las incisiones que había hecho en ellos en el útero parecían curarse sin cicatrices.Harrison le pidió a Michael Longaker, un investigador postdoctoral de su laboratorio, que investigara el fenómeno. Longaker era escéptico. Debido a que su jefe era el único médico que realizaba cirugías fetales, dice: «Mi primera reacción fue: ‘Dios, eso no parece un gran problema de salud porque eres el único que hace heridas.»Pero Longaker no tardó mucho en comprender las implicaciones potenciales: al descifrar lo que impulsa esta curación en el útero, podría descubrir formas de provocar una curación sin cicatrices fuera del útero. «Mi renuente año en el laboratorio se convirtió en cuatro», dice Longaker. «Me obsesioné con las cicatrices.»
Longaker, ahora cirujano plástico con un enfoque en medicina regenerativa en la Universidad de Stanford en California, aún no ha desentrañado el misterio por completo. Tampoco lo han hecho otros investigadores. Aunque muchos estudios han proporcionado información valiosa sobre cómo se producen las cicatrices, han producido pocos tratamientos clínicamente útiles. «Ha habido algunas mejoras», dice Stephen Badylak, subdirector del Instituto McGowan de Medicina Regenerativa de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania. Pero todavía está lejos de las expectativas creadas por el bombo del trabajo que comenzó en la década de 1980.
Sin embargo, muchos investigadores son cautelosamente optimistas de que una mejor comprensión de los mecanismos que conducen a la cicatrización allanará el camino para estrategias innovadoras para reducir la formación de tejido cicatricial. En septiembre, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el primer tratamiento que incluía un «spray» para la piel, y muchos otros productos curativos de la piel están en ensayos clínicos. El campo de regeneración de la piel se está moviendo en una dirección diferente, dice Badylak. En lugar de hacer crecer la piel en placas de Petri en el laboratorio y luego trasplantarla a personas, los investigadores utilizan el cuerpo como biorreactor y animan a la piel a hacer lo que hizo durante el desarrollo fetal: regenerarse. Quieren saber más sobre cómo se produce la cicatrización, así como cómo se podría detener.
Ventaja evolutiva
Corta la piel y sangrará. Y entonces sanará. Inicialmente, se forma un coágulo para detener el flujo sanguíneo, lo que desencadena una respuesta inflamatoria masiva. Las células inmunitarias inundan la región para eliminar las bacterias y los desechos, mientras que las células llamadas queratinocitos en la capa externa de la piel se dividen rápidamente en una carrera para cerrar la herida y prevenir la infección. A continuación, la herida comienza a llenarse. Las células en forma de huso conocidas como fibroblastos migran al área dañada y producen colágeno y otras proteínas que proporcionan estructura al tejido. Dentro de las tres semanas posteriores a la lesión, la herida ha sanado.
Pero una curación tan rápida tiene un gran inconveniente. Estas reparaciones rápidas a menudo resultan en cicatrices, especialmente cuando la herida es profunda. En la piel sana, las fibras de colágeno forman una red. Pero durante la cicatrización de heridas, los fibroblastos establecen fibras de colágeno paralelas entre sí, lo que crea tejido rígido y débil. Esto se debe a que la evolución ha elegido la velocidad sobre la perfección: antes del descubrimiento de los antibióticos, la curación lenta probablemente habría significado adquirir una infección o experimentar sangrado prolongado. «Es realmente una cuestión de supervivencia versus estética», dice Jeff Biernaskie, biólogo de células madre de la Universidad de Calgary en Alberta, Canadá.
Cuando tales reparaciones en la piel son pequeñas, no representan un gran problema. Pero las cicatrices grandes pueden cambiar la vida. El tejido cicatricial «no tiene el estiramiento, la movilidad y el rango de movimiento que tiene la piel normal», dice Angela Gibson, cirujana de quemaduras que estudia la curación de heridas en la Escuela de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin en Madison. Esto puede ser especialmente problemático cuando las cicatrices cubren las articulaciones. Imagina, dice Gibson, no poder sostener un tenedor o levantar los brazos para lavarte el cabello.
Pero las cicatrices pueden no ser inevitables. La piel fetal comienza a cicatrizar solo al final de la gestación, lo que sugiere que la piel humana posee al menos algunas capacidades regenerativas. Todo lo que los investigadores tienen que hacer es averiguar cómo desbloquearlos.
Los fibroblastos fantásticos
Las heridas fetales no son las únicas heridas resistentes a las cicatrices. Thomas Leung, dermatólogo de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, notó que las personas mayores a menudo desarrollan cicatrices más delgadas que los adultos más jóvenes. Para entender por qué, Leung se volvió hacia los ratones. Él y sus colegas compararon la cicatrización de heridas en ratones jóvenes y viejos perforando agujeros en las orejas de los roedores 1. En animales de un mes de edad, tales heridas sanaban con una cicatriz gruesa y nunca se cerraban completamente, similar a los agujeros de los aretes en las personas, dice Leung. En ratones de 18 meses, que son aproximadamente equivalentes a personas de 65 años, la curación tomó más tiempo, pero los agujeros se cerraron por completo y con menos cicatrices. Las mismas observaciones se mantuvieron para las heridas en la espalda de los ratones.
micrografía de Fluorescencia de fibroblastos de piel humana.Crédito: Vshyukova / SPL
Leung y sus colegas se preguntaron si un componente de la sangre de ratones jóvenes promueve la formación de cicatrices. Para probar la idea, se unieron ratones viejos y jóvenes, dándoles un sistema circulatorio compartido a través de una técnica quirúrgica llamada parabiosis. El equipo descubrió que la exposición a la sangre de animales jóvenes causaba heridas en ratones ancianos a scar1. Otros experimentos revelaron el probable culpable: Cxcl12, un gen que codifica una proteína llamada factor 1 derivado de células estromales (SDF1). Cuando el equipo eliminó el SDF1, incluso las heridas en animales jóvenes se curaron con cicatrices mínimas. Este descubrimiento sugiere una ruta hacia la curación de heridas sin cicatrices en las personas: la supresión de la actividad de CXCL12.
De hecho, ya hay un medicamento en el mercado que interfiere con la vía SDF1: plerixafor. El medicamento se usa para movilizar células madre de la médula ósea en personas con ciertos tipos de cáncer. Leung y sus colegas esperan probar si plerixafor puede minimizar la recurrencia de queloides, cicatrices gruesas y elevadas que tienden a seguir creciendo, en un ensayo clínico. El equipo también está estudiando cómo el SDF1 promueve la formación inicial de cicatrices.
La cicatrización es un proceso complejo, y el SDF1 es solo una parte de la historia. Los fibroblastos son otro jugador prominente. Durante mucho tiempo se ha culpado a estas células por el tejido cicatricial. «Hemos asumido que los fibroblastos son todos iguales», dice Biernaskie. Pero la investigación en los últimos cinco años ha revelado que los fibroblastos comprenden un grupo diverso de células, y que algunos parecen tener un papel más importante en la formación de cicatrices que otros.
En 2015, Longaker y sus colegas realizaron un inventario de los fibroblastos en la piel de la espalda de un ratón2. Cuando crearon una herida en la espalda, descubrieron que solo uno de los dos linajes de fibroblastos, la proteína homeobox que expresa engriled — 1, era responsable de la formación de la mayoría del tejido cicatricial. Y cuando el equipo desactivó esas células en ratones, las heridas sanaron más lentamente, pero también formaron menos tejido cicatricial, similar a lo que sucedió en ratones que carecen de SDF1. Longaker piensa que si él y otros investigadores pueden encontrar una manera de identificar y bloquear los mismos fibroblastos en personas, podría ser posible impulsar la curación de heridas para seguir una vía más regenerativa. «Me decepcionaría si no hacemos algo así en humanos en los próximos cinco a siete años», dice.
Aunque algunos fibroblastos son claros impulsores de la formación de cicatrices, otras investigaciones sugieren que los fibroblastos también contribuyen a la curación regenerativa. Hace aproximadamente una década, George Cotsarelis, dermatólogo de la Escuela de Medicina Perelman, y sus colegas estaban tratando de desarrollar un modelo de ratón para comprender el papel de las células madre en los folículos pilosos. Los científicos habían pensado durante mucho tiempo que cuando se pierde un folículo piloso adulto, desaparece para siempre. Pero entonces el equipo notó algo extraño: cuando hicieron una gran herida en la parte posterior de un ratón genéticamente normal, el cabello volvió a crecer en el medio de la herida 3.
Aún más extraño, la piel alrededor de los folículos pilosos parecía ser normal, y se formó una capa de grasa debajo, algo que generalmente no ocurre debajo del tejido cicatricial. En 2017, un equipo liderado por Cotsarelis mostró en ratones que los nuevos folículos pilosos secretan factores de crecimiento llamados proteínas morfogenéticas óseas (BMP) que pueden transformar los fibroblastos en células adiposas4. «La parte realmente genial», dice Costarelis, es que»una vez que obtienes un folículo piloso, normaliza la piel».
Los fibroblastos humanos también parecen capaces de dar el salto de fibroblastos a grasa. Cuando el equipo tomó estas células de una cicatriz queloide y las expuso a un BMP, o las colocó cerca de un folículo piloso secretor de BMP, también se convirtieron en células grasas. Estos hallazgos sugieren que podría ser posible empujar la piel lesionada hacia la regeneración en lugar de la formación de cicatrices. Pero traducir el trabajo en un protocolo de tratamiento plantea dificultades considerables, dice Cotsarelis. La regeneración de la piel requerirá que las señales correctas se entreguen en el momento adecuado y en la dosis correcta. Por ejemplo, «Cuando se forman los folículos pilosos, su espaciado está determinado por gradientes de factores de crecimiento», dice. Alterar esos gradientes, incluso ligeramente, podría alterar el patrón folicular o incluso la función. «La precisión es realmente necesaria», dice.
Un modelo más perfecto
Los ratones en los que se realiza la mayor parte de la investigación sobre la curación de heridas difieren de las personas en aspectos importantes. Su piel está suelta, mientras que la de los humanos es tensa. Además, las heridas de ratón se curan por contracción: tales heridas se unen en lugar de rellenarse. «No se cómo puedes siquiera empezar a pensar que podrías probar algo allí y luego traducirlo a los humanos», dice Gibson.
En busca de un mejor modelo, en 2009, Ashley Seifert, bióloga de desarrollo y regeneración de la Universidad de Kentucky en Lexington, viajó a Kenia y comenzó a estudiar ratones espinosos africanos (Acomys kempi y Acomys percivali), especies con un mecanismo de defensa único. Debido a que su piel se desgarra fácilmente, estos ratones pueden escapar de las mandíbulas de los depredadores. Seifert esperaba encontrar que tales ratones tenían procesos rápidos de reparación de heridas o formas de prevenir la infección. Pero lo que él y sus colegas encontraron fue mucho más intrigante: las heridas espinosas de ratón curan relativamente sin cicatrices 5.
El ratón espinoso es uno de los pocos modelos de regeneración de la piel de mamíferos. Pero estos ratones proporcionan un marco comparativo. Seifert puede perforar un agujero en la oreja de un ratón espinoso, que se regenera, y otro en la oreja de un ratón de laboratorio convencional, que no lo hace, y luego evaluar cómo difiere el proceso de curación. Su equipo está empezando a definir esas diferencias.
El terciopelo asta de reno tiene propiedades regeneradoras.Crédito: Ron Niebrugge/Alamy
Algunos parece que involucran al sistema inmune. Los investigadores tienden a ver la inflamación como un impedimento para la curación regenerativa. En consecuencia, la diferencia entre la formación de cicatrices en adultos y en el feto podría ser que los adultos presentan una fuerte respuesta inflamatoria después de la lesión, mientras que un feto no lo hace. Pero ha sido difícil establecer una conexión entre la inflamación y la regeneración. Los esfuerzos para prevenir la formación de cicatrices mediante la supresión de la inflamación no han dado resultado, dice Seifert. Y él y sus colegas han descubierto, al menos en ratones espinosos, que la inflamación no impide la curación regenerativa. En la naturaleza, estos ratones presentan una fuerte respuesta inflamatoria y aún así logran regenerar la piel.
» Sabemos que demasiada inflamación es mala. Y sabemos que ninguna inflamación tampoco es útil», dice Seifert. En 2017, él y sus colegas mostraron que los macrófagos, células inmunitarias que son un orquestador clave de la inflamación que generalmente se asocia con cicatrices, también son necesarios para la curación regenerativa en la mice6 espinosa. Ahora, el equipo está tratando de determinar qué factores podrían inclinar a los macrófagos y otras células inmunitarias lejos de las vías de cicatrización y hacia la regeneración.
Un mamífero mucho más grande, el reno (Rangifer tarandus), también proporciona información sobre el potencial regenerativo de la piel. Tanto los machos como las hembras brotan cuernos nuevos cada año. El terciopelo suave que cubre las astas a medida que crecen es notablemente similar a la piel humana, con vasos sanguíneos, folículos pilosos y glándulas sebáceas. Pero difiere de una manera importante. «Si enrollamos el terciopelo, se regenera perfectamente», dice Biernaskie. «Es realmente un modelo hermoso y poderoso para la curación de la piel.»
Esa capacidad de regeneración parece ser inherente al terciopelo. Biernaskie y sus colegas ahora están comparando los cambios en la expresión génica durante la cicatrización de heridas en dos áreas anatómicas de renos: la piel de la espalda, que no se regenera, y el terciopelo de cornamenta, que sí lo hace. Esperan que la comparación les ayude a comprender mejor las señales que incitan a que el terciopelo se regenere, y tal vez los lleve a tratamientos que promueven la regeneración y previenen las cicatrices. «Podríamos empezar a desarrollar cócteles de drogas en los que pudiéramos imitar esas señales», dice Biernaskie.
Desde el banco hasta la cama
La regeneración de la piel sigue siendo un objetivo lejano, pero varias empresas están trabajando para llevar al mercado las terapias de curación de heridas. El sistema de pulverización en la piel aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos a principios de este año, y comercializado como ReCell por la compañía de biotecnología Avita Medical en Valencia, California, es un ejemplo de un éxito temprano.
Para preparar el tratamiento, los cirujanos extraen un trozo de piel del tamaño de un sello postal del paciente y lo rocían con una enzima que libera las células componentes de la piel: fibroblastos, queratinocitos y melanocitos productores de pigmentos. Estas células se cargan en una jeringa con boquilla y se rocían sobre la herida del paciente. Las personas con quemaduras que requieren injertos de piel generalmente reciben trozos de piel que se extraen de partes no afectadas de su cuerpo. Los cirujanos toman solo las capas superiores de la piel para crear estos injertos, que se conocen como injertos de grosor dividido. Un ensayo clínico demostró que en personas con quemaduras de segundo grado, que afectan tanto a las capas epidérmicas como dérmicas de la piel, la terapia de ReCell funciona tan bien como los injertos convencionales, pero requiere mucho menos piel donada7. Aunque los injertos de grosor dividido se pueden cortar en una malla que cubre un área de aproximadamente tres veces su tamaño, ReCell puede tratar heridas en la piel que son 80 veces más grandes que la pieza de piel donante. ReCell también se puede combinar con injertos de malla para tratar quemaduras más profundas.
Gibson está probando un tratamiento alternativo para las quemaduras, un sustituto de la piel llamado StrataGraft. Comprende dos capas de colágeno: una capa inferior que se siembra con fibroblastos humanos y una capa superior que se siembra con células que dan lugar a queratinocitos. La terapia se originó en la Universidad de Wisconsin, pero ahora está siendo desarrollada por Mallinckrodt Pharmaceuticals en Staines-upon-Thames, Reino Unido. Uno de los primeros ensayos clínicos de StrataGraft, publicado en 2011, mostró que no indujo una respuesta inmunitaria aguda8, y el sustituto ahora se está probando en un ensayo de fase III.
Tales terapias podrían ser una bendición para las personas con quemaduras. Otras compañías están trabajando en tratamientos para heridas difíciles de curar, como úlceras en personas con diabetes o úlceras de decúbito. «El tamaño del mercado es gigantesco», dice Badylak. Pero el objetivo principal de estos tratamientos es promover una mejor curación, en lugar de estimular la regeneración de la piel. Lograr el siguiente paso, la curación sin cicatrices, es «una tarea difícil de cumplir», dice Gibson. Sin embargo, es optimista de que si los médicos que tratan heridas en la piel colaboran estrechamente con los investigadores que están trabajando para comprender las cicatrices, el problema se puede resolver. «Es entonces cuando la ciencia avanzará», dice.