Los psiquiatras saben que los medicamentos psicotrópicos comunes pueden inhibir el sistema enzimático del citocromo P450 del hígado, aumentando tanto los niveles plasmáticos como la toxicidad de los medicamentos coadministrados. Menos conocido, quizás, es que el proceso opuesto, la inducción de enzimas hepáticas, puede acelerar el meolismo hepático de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que resulta en niveles plasmáticos anormalmente bajos.

Agentes inductores de enzimas hepáticas pueden aparecer en el régimen de un paciente por prescripción o autoadministración (por ejemplo, fumar cigarrillos, usar hierba de San Juan, etc.).) (Cuadro 1). La mayoría de los psicotrópicos son metabolizados por el hígado, y su administración conjunta con un inductor de enzimas hepáticas puede causar consecuencias farmacocinéticas, incluyendo niveles plasmáticos bajos del compuesto original y niveles plasmáticos elevados de sus metabolitos. Estos cambios en los niveles plasmáticos pueden dar lugar a:

• reducción de la eficacia (p. ej., si el fármaco original solo es responsable del beneficio clínico)
• mayor eficacia (por ejemplo, con el profármaco codeína, donde el efecto analgésico puede amplificarse mediante un metabolismo acelerado en su fármaco activo, la morfina)
• o ningún cambio en el efecto clínico (por ejemplo, si el metabolito del fármaco original es activo y su nivel plasmático aumentado compensa suficientemente el nivel plasmático disminuido del compuesto original).

Este artículo ofrece una visión general de los inductores comunes y los medicamentos que afectan, así como cinco principios que pueden ayudarlo a anticipar y manejar las posibles interacciones entre medicamentos.

Table 1

COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION

Carbamazepine

Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Este anticonvulsivo también muestra evidencia de autoinducción, la propiedad inusual de inducir su propio metabolismo hepático acelerado.1

La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A, la familia más abundante de enzimas del citocromo P450.2 Con el tratamiento inicial con carbamazepina, la inducción de enzimas hepáticas comienza en un plazo de 3 a 5 días y se completa en un plazo de 21 a 28 días.3 Debido a que cualquier fármaco coadministrado requiere una concentración plasmática mínima (a menudo desconocida) para su eficacia, y a veces requiere un nivel de «ventana terapéutica» 4, un agente inductor como la carbamazepina puede comprometer la eficacia del otro fármaco.

Efecto sobre los neurolépticos. Los fármacos y las clases de psicotrópicos cuyos niveles y / o eficacia pueden reducirse en presencia de agentes inductores enzimáticos se enumeran en la Tabla 2. Por ejemplo, cuando se administran conjuntamente carbamazepina y haloperidol, los niveles plasmáticos de haloperidol pueden reducirse en un 60%.5 La literatura también muestra una reducción del 50% en los niveles de flufenazina6 y niveles sustancialmente reducidos de ácido valproico7,clozapina 8 y perfenazina9 cuando se administran conjuntamente con carbamazepina. Los datos sobre cómo estos cambios alteran los efectos clínicos de los medicamentos son mixtos: algunos pacientes han mejorado y otros han empeorado.

No está claro si la presencia de carbamazepina puede disminuir los niveles de fármaco en o por debajo de una «ventana terapéutica» plasmática neuroléptica, o si puede ocurrir alguna mejoría observada en el paciente como un efecto aumentador independiente de la carbamazepina. Sin embargo, es evidente que la presencia o adición del agente inductor—carbamazepina—reduce sustancialmente los niveles plasmáticos neurolépticos.

Efecto sobre los antidepresivos. La carbamazepina tiene efectos similares de reducción de los niveles plasmáticos en los antidepresivos:

• se ha demostrado que los niveles de amitriptilina y nortriptilina se reducen en un 40% 10
• los niveles máximos de bupropión se reducen en un 87% 11
• los niveles de clomipramina,12 imipramina,13 y doxepina muestran reducciones marcadas.No se han notificado datos sobre los niveles de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) cuando se administran conjuntamente con carbamazepina. Tal vez esto se deba a que los niveles plasmáticos de antidepresivos serotoninérgicos generalmente no se miden en la práctica clínica, ya que los ISRS no están asociados con los riesgos y las toxicidades que pueden ocurrir con los niveles plasmáticos altos de antidepresivos tricíclicos.4 Sin embargo, el médico puede extrapolar el efecto reductor plasmático de la carbamazepina sobre otros agentes y aplicar la misma precaución cuando se administran antidepresivos serotoninérgicos de forma conjunta.

  Tabla 2

  PSICOTRÓPICOS AFECTADOS* POR INDUCTORES DE ENZIMAS HEPÁTICAS

  Antidepresivos (tricíclicos y potencialmente ISRS)

  Antipsicóticos (neurolépticos y atípicos)

  Benzodiazepinas

  Bupropión

  Valproato

  * Presentan niveles plasmáticos reducidos y/o eficacia disminuida cuando se administra conjuntamente

  Efecto sobre otros medicamentos. La inducción de enzimas hepáticas de carbamazepina también puede reducir los niveles de alprazolam en más de un 50%,14 con el riesgo de abstinencia hipnótica sedante en el paciente dependiente. Los niveles de valproato se han reducido en más de un 60% cuando se administran conjuntamente con carbamazepina. La carbamazepina también puede reducir los niveles y la eficacia de los medicamentos no psiquiátricos comunes, como la warfarina y los anticonceptivos orales.15

  Otros anticonvulsivos

  Por razones poco claras, los anticonvulsivos a menudo son inductores de enzimas hepáticas. El fenobarbitol, la primidona y la fenitoína se han asociado con niveles plasmáticos reducidos de numerosos medicamentos.16 Por ejemplo, se ha notificado que la fenitoína aumenta el aclaramiento del antipsicótico atípico quetiapina. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17

  Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.