Lo que todo médico debe saber
Características clínicas e incidencia
El citomegalovirus (CMV) tiene una alta seroprevalencia, con un 58,3% de mujeres estadounidenses en edad reproductiva que dan positivo y una exposición casi universal a la mediana edad.La prevalencia en mexicoamericanos y negros no hispanos es mayor, incluso cuando se ajustan por otras características. Las estimaciones sugieren que aproximadamente 520.000 mujeres en edad fértil experimentan una infección primaria por CMV cada año.
Aunque la prevalencia es alta, sigue habiendo una gran población de mujeres susceptibles a la infección primaria por CMV durante el embarazo. El CMV humano es la infección viral intrauterina más común que causa malformaciones congénitas. Además, el CMV congénito es la principal causa de pérdida auditiva neurosensorial y la principal causa infecciosa de daño cerebral en niños.
La tasa de infección primaria por CMV durante el embarazo oscila entre el 1-4% de las mujeres seronegativas. Un gran estudio poblacional de bebés mostró que la prevalencia de infección por CMV al nacer es del 0,5%. Aproximadamente 35,000 bebés nacen infectados con CMV y alrededor de 8,000 experimentan sequalae anualmente en los Estados Unidos.
La infección por CMV puede tener un impacto devastador cuando se transmite al feto durante el embarazo. La infección intrauterina ocurre en aproximadamente el 30-40% de las mujeres con infección primaria. La probabilidad de infección materna no varía según el trimestre, pero cuanto antes se exponga el feto a la infección, más probable es que haya secuelas posteriores. El momento real de la transmisión puede ocurrir de semanas a meses después de la infección materna. Aproximadamente el 11% de los bebés presentarán síntomas de infección por CMV poco después del parto.
Más del 90% de las mujeres infectadas con CMV durante el embarazo no tienen síntomas. De las mujeres que experimentan síntomas, estos síntomas incluyen astenia, mialgia y un síndrome similar a la gripe que consiste en fiebre y otros síntomas. Las anomalías de laboratorio incluyen un aumento del número de linfocitos, así como un aumento de las enzimas de los aliver. Las anomalías de laboratorio son mucho más comunes en las infecciones primarias.
En mujeres infectadas por el VIH o que reciben medicamentos inmunosupresores, el CMV puede presentarse con diversos grados de gravedad y, en algunos casos, puede ser potencialmente mortal.
Dado que la mayoría de las mujeres son asintomáticas a causa de su infección, una forma de detectar que el feto ha estado expuesto al CMV es a través de hallazgos de ultrasonido. Un feto infectado con CMV puede tener una gran variedad de hallazgos, los más comunes incluyen: restricción del crecimiento, calcificaciones intracerebrales, hepatoesplenomegalia, ascitis, intestino fetal hiperecoico, anomalías en el líquido amniótico, hidropesía, agrandamiento de la placenta, microcefalia y ventriculomegalia cerebral.
Las medidas de prevención dirigidas a detener la infección materna serían ideales. Actualmente no hay una vacuna aprobada para el CMV, pero hay ensayos en curso. Se han examinado las medidas de higiene como medio de prevención. Una forma posible de disminuir el riesgo de infección es fomentar el lavado de manos en las mujeres que están en contacto con niños pequeños, especialmente las que trabajan en una guardería.
La transmisión del CMV puede ocurrir por contacto directo o indirecto de persona a persona, incluido el contacto sexual. Hay un gran reservorio de CMV en la población en un momento dado. El CMV se propaga a través del contacto de fluidos corporales infectados, como la saliva, la orina, las secreciones nasofaríngeas, el semen, la leche materna, los tejidos, las secreciones cervicales y vaginales y la sangre.
Se cree que la mayoría de las infecciones congénitas están relacionadas con la exposición a la saliva de los niños pequeños. El CMV puede infectar la placenta y luego transmitirse al feto, donde infecta y se replica en muchos tejidos.
El grado de afectación de órganos que ocurre en el individuo infectado depende de la cantidad de replicación y diseminación viral. Los niveles más altos conducen a más daño en los órganos. En general, el compromiso del sistema nervioso central (SNC) se limita a la transmisión intrauterina. Incluso los adultos muy inmunodeprimidos tienden a no desarrollar síntomas del SNC. Algunos de estos hallazgos se basan en la edad gestacional en la que el feto está infectado. Cuanto antes entre el CMV en el SNC, más significativo será el daño estructural.
La pérdida de audición es uno de los efectos a largo plazo más comunes del virus y su gravedad puede variar de leve a profunda. Puede ser unilateral o bilateral y puede progresar después de la entrega. Se desconoce el mecanismo del daño. Otro factor de predicción de la gravedad de la infección puede incluir la inmunidad materna que se transmite al feto. Las mujeres que tienen inmunidad al CMV por infecciones adquiridas de forma natural tienen un riesgo relativo de dar a luz a un bebé con infección por CMV aproximadamente un 60% menor que las mujeres que inicialmente eran seronegativas.
La transmisión del CMV puede ocurrir con una infección materna primaria, reactivación o reinfección. La recurrencia ocurre cuando hay un caso de CMV congénito en una mujer que ha tenido una infección en el pasado. Esto puede incluir la reactivación de un virus latente endógeno, la infección activa persistente o la reinfección con una nueva cepa. La tasa de infección congénita por CMV recurrente fue de 1.9% en un estudio. La evidencia clínica de enfermedad suele ser menor en un feto infectado por una infección materna recurrente, pero aún puede ser significativa
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
Detección en suero
La evaluación inicial de laboratorio que debe realizarse cuando existe preocupación por la exposición o infección materna al CMV incluye la serología, típicamente IgM e IgG séricas del CMV. Los ensayos de IgM tienen una especificidad excelente (95%) y sensibilidad (100%). En las mujeres embarazadas, la IgM por CMV alcanza su punto máximo durante los primeros 1 a 3 meses en una infección primaria, pero puede persistir de 18 a 39 semanas. Solo el 75-90% de las mujeres con infección aguda desarrollan IgM por CMV. Menos del 10% de las mujeres que son IgM positivas transmitirán la infección al feto. Es posible que la IgM específica para CMV no indique una infección primaria, ya que también se puede producir durante la reactivación y reinfección. También puede ocurrir como un falso positivo con infecciones intercurrentes.
Una infección primaria por CMV se diagnostica cuando hay conversión de IgG de negativo a positivo en el entorno de IgM en pantallas de suero separadas por varias semanas.
En ausencia de serología en serie, es imposible diferenciar una infección primaria de una recurrente. En esta circunstancia, la IgG específica del CMV se puede probar usando una prueba de avidez de antígenos. Esta prueba puede ayudar a diferenciar entre infecciones primarias y no primarias. En la infección primaria, la avidez por IgG es baja. Con el tiempo, la avidez del anticuerpo aumenta. En mujeres embarazadas, la IgG de baja avidez puede persistir hasta por 17 semanas. El anticuerpo generalmente está completamente maduro aproximadamente 25 semanas después de la aparición de los síntomas.
La avidez de moderada a alta antes de la semana 18 de gestación puede identificar a casi todas las mujeres que tendrán un feto afectado, sin embargo, los ensayos varían en calidad y tienen una gama de sensibilidades y especificidades. Entre las 21-23 semanas se estima un valor predictivo negativo del 91%. Después de 20 semanas, la sensibilidad se reduce a alrededor del 62,5%.
Una vez que a una mujer se le diagnostica una infección por CMV (ya sea primaria o recurrente), se puede evaluar el líquido amniótico para determinar si el feto está infectado. Esto se puede hacer con pruebas de PCR cuantitativas o cultivo de líquido amniótico en frascos de cáscara. Sin embargo, hay fallas en tales pruebas. Hay un mayor riesgo de un resultado negativo falso si el líquido se obtiene menos de 6-8 semanas después de la infección. La sensibilidad de la prueba no es óptima y la edad gestacional también afecta la sensibilidad. La prueba antes de las 21 semanas solo tiene una sensibilidad del 30-45%, la sensibilidad después de las 21 semanas es solo del 74%. La razón de la diferencia en la sensibilidad para la edad gestacional probablemente se deba a la excreción fetal de CMV a través de la micción en el líquido amniótico. La diuresis fetal comienza a ocurrir después de 20 semanas.
Otras pruebas de detección para evaluar la infección materna son muestras de orina o saliva materna. La diseminación del CMV puede ocurrir tanto en infecciones primarias como no primarias. La excreción urinaria tiene una mala correlación con las infecciones intrauterinas, al igual que la excreción de saliva. Hay tasas de predicción positivas bajas para CMV congénito y lesiones fetales cuando la madre tiene CMV detectado en la saliva u orina durante el primer trimestre (29,2%) o el segundo trimestre (57,1%).
La evaluación de la infección fetal también se puede realizar a través de una muestra percutánea de sangre del cordón umbilical (PUBS, por sus siglas en inglés), pero no se recomienda porque esta prueba no es más sensible ni específica que la amniocentesis y conlleva mayores riesgos. Las pruebas anormales de la función hepática fetal o los índices hematológicos fetales anormales son signos de enfermedad grave. Los anticuerpos IgM y los marcadores virales directos se pueden detectar después de 20 semanas, pero tienen una sensibilidad baja y pueden pasar por alto casi el 15-20% de los casos.
Ultrasonido
La decisión de evaluar a una mujer para detectar una infección por CMV a menudo se basa en los hallazgos de la ecografía. Estos hallazgos pueden incluir restricción del crecimiento intrauterino, oligohidramnios, polihidramnios, intestino hiperecoico, calicificación cerebral, ventriculomegalia, hidropesía, agrandamiento placentario y derrames pleurales.
Los hallazgos de ecografía sugestivos de infección congénita por CMV solo se observan en aproximadamente el 10-15% de los fetos infectados. Una ecografía normal solo puede excluir aproximadamente el 50% de los neonatos con infección sintomática. El intestino hiperecoico y la ventriculomegalia son los hallazgos más comunes, pero también están asociados con muchas otras causas. Es posible que los cambios en la ecografía no se observen hasta más adelante en el embarazo, incluso cuando hubo una ecografía normal al principio del embarazo.
La gravedad del insulto es mayor si se observa microcefalia o RCIU. La microcefalia se define por la circunferencia de la cabeza (HC) inferior al percentil 3 y se ha encontrado en el 53% de los fetos. El predictor más específico de deterioro cognitivo futuro en bebés infectados es la microcefalia.
Manejo
Los pacientes con CMV sintomático deben recibir medicamentos para aliviar los síntomas, como acetominofeno para la fiebre. Los medicamentos antivirales no se recomiendan de forma rutinaria.
El asesoramiento sobre los resultados del embarazo debe incluir la opción de interrupción del embarazo en función de la edad gestacional.
Hay datos preliminares que sugieren que la terapia hiperinmune con globulina específica para el CMV antes del parto puede reducir las complicaciones neonatales de la transmisión congénita del CMV. Un estudio de Nigro et al. se evaluó el beneficio del tratamiento con globulina hiperinmune en mujeres con infección primaria por CMV. Este no fue un ensayo aleatorizado y solo se trató a un pequeño número de pacientes. Los autores afirman que la globulina hiperinmune específica para CMV parecía reducir el riesgo de enfermedad congénita por CMV. Hay ensayos en curso para determinar si la globulina hiperinmune previene la transmisión. Sin embargo, en este momento, no hay pruebas suficientes para apoyar el tratamiento de una mujer embarazada con un diagnóstico reciente de CMV.
Se debe considerar la ecografía en el tercer trimestre para evaluar anomalías en el crecimiento en mujeres con infección primaria o congénita conocida. El momento del parto debe ser para las indicaciones obstétricas habituales. Los recién nacidos deben ser examinados por orina o saliva para detectar infecciones congénitas al nacer. Se pueden reservar pruebas neonatales más detalladas, como ecografía de la cabeza o análisis de sangre, para indicaciones clínicas.
Pronóstico y desenlace
Casi el 90% de los lactantes con CMV congénito no presentan manifestaciones clínicas tempranas, pero entre el 10% y el 15% de ellos presentarán anomalías del desarrollo, por lo general dentro de los primeros 2 años de vida. La anomalía más significativa es la pérdida de audición, que puede ocurrir en al menos el 20% de los bebés infectados a los cinco años de edad. El deterioro intelectual y la coriorretinitis son infrecuentes.
Las tasas de mortalidad en los lactantes más gravemente afectados pueden oscilar entre el 10 y el 30%, y la mayoría de las muertes ocurren en el período neonatal. Los signos de presentación más comunes al nacer son hepatoesplenomegalia, petequias e ictericia. El momento de aparición y la duración del tiempo durante el cual el neonato tiene ictericia pueden variar. Por lo general, las petequias no están presentes en el momento del nacimiento, pero se desarrollan a las pocas horas del parto y pueden ser transitorias y desaparecer después de 48 horas o pueden persistir durante semanas después del parto.
El CMV puede afectar el SNC y es quizás la consecuencia más importante de la infección fetal. La infección muestra encefalitis focal y periependimitis que eventualmente conduce a gliosis y calcificación. El oído también puede infectarse y causar pérdida de audición, mientras que los ojos pueden infectarse y causar coriorretinitis, formación de cataratas, colobomas y neuritis óptica. Se ha notificado coriorretinitis en el 14% de los lactantes infectados.
La afectación hepática es frecuente en las infecciones congénitas por CMV, con niveles elevados de transaminasas séricas y afectación hepática en el neonato. Por lo general, estos se resuelven y no hay daño hepático permanente. La trombocitopenia, la anemia y la hematopoyesis extramedular son comunes, pero generalmente se resuelven al final del primer año de vida sin un impacto permanente. Los riñones, la tiroides, la corteza suprarrenal, la pituitatría anterior, los pulmones y el tracto gastrointestinal pueden infectarse, pero no hay secuelas a largo plazo de la infección.
No hubo diferencia entre los neonatos sintomáticos nacidos de madres con infección del primer trimestre y los infectados después del primer trimestre. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de petequias, hepatoesplenomegalia, ictericia o hallazgos neurológicos anormales en el recién nacido a pesar del momento de la infección materna. Hubo una tendencia hacia una mayor gravedad de la enfermedad en los infectados durante el primer trimestre. La tasa de hallazgos en el SNC fue más alta en los fetos infectados en el primer trimestre, pero no fue una diferencia significativa.
La sordera es el perjuicio más común que ocurre en la infección congénita por CMV, con una frecuencia de 33-58% en los diagnosticados al nacer en comparación con 7.4-21% que estaban asintomáticos al nacer.
Cuál es la evidencia para recomendaciones específicas de manejo y tratamiento
Nigro, G, Anceschi, MM, Cosmi, EV. «Clinical manifestations and abnormal laboratory findings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection». BJOG. vol. 110. 2003. p 572-7.
Boppana, SB, Rivera, LB, Fowler, KB, Mach, M, Britt, WJ. «Transmisión intrauterina de citomegalovirus a bebés de mujeres con inmunidad preconcepcional». NEJM. vol. 344. 2001. p 1366-71. (Este estudio demuestra que las mujeres con infección demostrada por CMV antes del embarazo aún pueden infectarse con una nueva cepa de CMV que puede causar una infección congénita sintomática.)
Foulon, I, Naessens, A, Foulon, W, Casteels, A, Gordts, F. «A 10-year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congential cytomegalovirus infection». J Pediatr. vol. 153. 2008. p 84-8. (Este estudio se centra en la pérdida de audición en neonatos y bebés con infección conocida por CMV. Hacen un análisis detallado que examina el momento de presentación de los síntomas, así como el tipo de infección por CMV con la que se diagnostica a la madre.)
Grangeot-Keros, L, Mayaux, MJ, Lebon, P, Freymuth, F, Eugene, G, Stricker, R, Dussaix, E. «Value of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity andex for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women». JID. vol. 175. 1997. p 944-6. (Este estudio evaluó el valor diagnóstico del índice de avidez (IA) para el CMV para determinar si es una prueba precisa para diferenciar entre mujeres con una infección primaria y aquellas con una infección no primaria. Encontraron que una IA superior al 65% es altamente sugestiva de una infección no primaria.)
Guerra, B, Simonazzi, G, Puccetti, C, Lanari, M, Farina, A, Lazzarotto, T, Rizzo, N. «Predicción por ultrasonido de infección congénita sintomática por citomegalovirus». Am J Obstet Gynecol. vol. 198. 2008. p 380.e1-380.e7. (Este es un estudio de cohorte retrospectivo que evalúa ecografías de fetales de madres con infección primaria por CMV. Encontraron una sensibilidad pobre para la predicción de CMV neonatal y CMV neonatal sintomático con ultrasonido. También observaron el momento de la detección de anomalías fetales en el embarazo y la mayoría de los casos se diagnosticaron entre 20 y 22 semanas, pero más de 1/3 se descubrieron entre 27 y 33 semanas. Se discuten los diferentes tipos de anomalías ecográficas y la frecuencia de estos hallazgos.)
Nigro, G, Anceschi, MM, Cosmi, EV. «Clinical manifestations and abnormal laboratory findings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection». BJOG. vol. 110. 2003. p 572-7. (Este estudio evaluó los signos y síntomas de la infección por CMV en mujeres embarazadas y describió las diferentes manifestaciones que pueden estar presentes, así como la probabilidad de estos síntomas )
Nigro, G, Adler, SP, La Torre, R, Best, AM. «Inmunización pasiva durante el embarazo para la infección congénita por citomegalovirus». NEJM. vol. 353. 2005. p 1350-62. (Este estudio evaluó el uso de globulina hiperinmune específica para CMV en mujeres a las que se les diagnosticó una infección primaria por CMV. Este no fue un ensayo aleatorizado y el número de pacientes incluidos fue pequeño. El estudio encontró una diferencia significativa en la tasa de lactantes con enfermedad por CMV, con una tasa más baja en los pacientes tratados. Los autores proponen que, en base a sus hallazgos, se debe realizar un ensayo controlado de globulina hiperinmune específica para CMV.)
Staras, SA, Dollard, SC, Radford, KW, Flanders, WD, Pass, RF, Cannon, MJ. «Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994». Enfermedades Infecciosas Clínicas. vol. 43. 2006. p 1143-51. (En la tercera Encuesta Nacional de Salud y Nutrición se analizaron muestras de suero para detectar inmunoglobulina G específica para el CMV. Esto llevó a la capacidad de estimar el número de mujeres en riesgo de infección por CMV durante el embarazo.)