Resumen

Los pacientes con cáncer de colon en estadio 2 y estadio 3 a menudo se tratan con quimioterapia adyuvante. Sin embargo, los pacientes que se observan en la práctica diaria tienen más comorbilidad que los que participan en ensayos clínicos. Este estudio tiene como objetivo evaluar los factores pronósticos de recidiva y determinar el beneficio de la quimioterapia adyuvante en la supervivencia sin recidiva (SSR) de pacientes en una población no seleccionada. Además, se examina el impacto de la intensidad relativa de la dosis (IDR) de la terapia adyuvante en la SSR. Se realizó una revisión de la historia clínica de 243 pacientes consecutivos diagnosticados y tratados en un solo centro de cáncer de colon en estadio 2 y estadio 3 entre 2002 y 2008. Se administró quimioterapia adyuvante a 66 pacientes. La mediana de supervivencia general (SG) fue de 5,84 años y la mediana de SSR fue de 5,37 años. Para la enfermedad en estadio 2, los pacientes tratados con terapia adyuvante o sin ella tuvieron una mediana de SSR de 5,49 y 5,73, respectivamente ( = ns). Para la enfermedad en estadio 3, la mediana de las tasas de SSR fue de 5,08 y 1,19, respectivamente (). La IDR global de quimioterapia basada en oxaliplatino más alta que la mediana se relacionó con un aumento de la SSR (). En conclusión, la terapia adyuvante no aumentó significativamente la supervivencia sin recidiva. Esto podría ser el resultado de la comorbilidad en los pacientes. La intensidad relativa de la dosis de la terapia a base de oxaliplatino se relaciona con la SSR.

1. Introducción

El cáncer colorrectal es el tercer cáncer con mayor incidencia, con una incidencia de 80,0 por 100.000 en el año 2011 en los Países Bajos. Aunque el pronóstico del carcinoma de colon ha mejorado significativamente en los últimos años, la tasa de mortalidad seguía siendo de 30,5 por cada 100.000 muertes en 2011, lo que representa el 11,8% del total de muertes por cáncer .

La terapia curativa para el cáncer de colon se determina en gran medida por el estado de los ganglios linfáticos, ya que los ganglios linfáticos positivos proporcionan una indicación para el tratamiento adyuvante con quimioterapia . Actualmente, el tratamiento de elección es la combinación de un análogo de 5-fluorouracilo (5-FU) y oxaliplatino .

Los ensayos que tratan a pacientes con enfermedad en estadio 2 con terapia adyuvante muestran resultados mixtos. Varios estudios que compararon el tratamiento con fluorouracilo / leucovorina (5 UF / VI) y la observación mostraron poco o ningún beneficio adicional . Más recientemente, se han publicado estudios que muestran beneficios en el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 2 con un mayor riesgo de recidiva . Se encontró que la presencia de inestabilidad microsatélite (MSI) disminuye el riesgo de recidiva y niega el efecto de la quimioterapia adyuvante sobre la SSR en pacientes con enfermedad en estadio 2 . La guía publicada por la Sociedad Americana de Oncología Clínica desaconseja el uso de terapia adyuvante, con la excepción de pacientes con características que aumentan el riesgo de recidiva . Los pacientes con MSI y cáncer de colon en estadio 2 no tienen indicación de terapia adyuvante.

Los estudios que examinaron la influencia de la intensidad relativa de la dosis (IDR) de la terapia adyuvante sobre la SSR en pacientes de cáncer de colon tratados con 5 UF/LV no mostraron ningún efecto del aumento de la duración de la terapia sobre la supervivencia sin recidiva (SSR) . Sin embargo, el efecto de la IDR sobre la supervivencia sin recidiva en pacientes tratados con terapia adyuvante a base de oxaliplatino aún no se ha explorado. Esta información podría resultar valiosa para los médicos y los pacientes, ya que la mayoría de los pacientes tratados con oxaliplatino se enfrentan a una toxicidad inaceptable que resulta en reducciones de dosis, retrasos y terminación temprana del tratamiento, lo que lleva a una mediana de IDR de 70-85% .

Los ensayos clínicos aleatorizados publicados representan de manera deficiente la población diaria tratada por los médicos debido a la selección importante y al sesgo del investigador . Los pacientes que se presentan con cáncer de colon a menudo cumplen con los criterios de exclusión utilizados en los ensayos. Como tal, los médicos tienen que basar las decisiones de tratamiento en directrices que representen, en el mejor de los casos, solo a una parte de su población de pacientes. Estudios observacionales previos muestran un beneficio en la supervivencia de la quimioterapia adyuvante en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debido a su naturaleza observacional, estos estudios también están sujetos a un sesgo de selección significativo, solo parcialmente corregido a través de la puntuación de propensión .

Por lo tanto, se realizó un estudio para evaluar qué factores se relacionan con un aumento del riesgo de recidiva de la enfermedad en pacientes de cáncer de colon en estadio 2 y estadio 3 en una población no seleccionada que se observa en la práctica diaria. Además, se estudió el efecto de la terapia adyuvante y su IDR sobre la SSR. Se realizaron subanálisis de la IDR en diferentes regímenes.

2. Métodos

Se realizó una revisión de los informes de patología, radiología y endoscopia, así como otra correspondencia, para todos los pacientes consecutivos diagnosticados y tratados de cáncer colorrectal en el «Zaans Medisch Centrum», el hospital comunitario de la región de Zaanstreek en los Países Bajos, de 2002 a 2008. La evaluación se realizó el 1-1-2014. Además, se buscó en la base de datos de la farmacia del hospital toda la quimioterapia prescrita administrada en la clínica de pacientes internos y externos. La información sobre la medicación oral (capecitabina) se obtuvo a través de la revisión de la historia clínica.

La intensidad relativa de la dosis del régimen de quimioterapia se midió promediando la IDR de cada fármaco individual, excepto la leucovorina. El IDR de cada fármaco se calculó multiplicando el índice de tiempo, el tiempo asignado a los ciclos de quimioterapia administrados dividido por la duración de dichos ciclos y el índice de dosis, la dosis acumulada administrada dividida por la dosis acumulada estándar. (Para los regímenes utilizados como referencia, ver el Apéndice B .)

La intensidad relativa de la dosis de quimioterapia se dicotomizó dividiendo a los pacientes en grupos según un IDR más alto o más bajo que la mediana. Se determinaron las asociaciones entre IDR y SSR para los pacientes tratados con regímenes con y sin oxaliplatino.

Se calculó la supervivencia libre de recurrencia desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de los signos radiológicos o histológicos de recurrencia. La supervivencia global se midió desde la fecha del diagnóstico hasta la fecha de la muerte.

La comorbilidad de los pacientes se midió utilizando un índice de comorbilidad de Charlson age .

En los apéndices figura una lista completa de exclusiones y una descripción detallada de las variables del estudio.

Los resultados de supervivencia sin recurrencia se evaluaron mediante un análisis de Kaplan-Meier. Se utilizó una prueba de rango logarítmico para comparar los resultados entre los grupos. Se utilizó un análisis de regresión de cox univariado para determinar los factores relacionados con el aumento de la supervivencia sin recidiva. Los pacientes fueron censurados en el momento de la muerte si no habían experimentado recidiva. Se utilizó la prueba exacta de Fisher y la prueba de muestra independiente para evaluar las diferencias entre los grupos de pacientes.

Los análisis estadísticos se realizaron con el software IBM SPSS statistics versión 20.0 y Microsoft Office Excel 2010.

3. Resultados

Se estudiaron los datos de 621 pacientes consecutivos con cáncer colorrectal tratados en el Zaans Medisch Centrum. Para el presente análisis se excluyeron trescientos setenta y ocho pacientes (véase el Apéndice A). Ciento cuarenta y tres pacientes fueron diagnosticados con cáncer de recto, 149 pacientes presentaron cáncer de colon en estadio 0, 1 o 4 y 78 pacientes fueron excluidos por otras razones. En este análisis se incluyeron 243 pacientes, 95 con estadio 3 y 148 con estadio 2 (Figura 1). Cuatro pacientes con enfermedad en estadio 2 no pudieron ser incluidos en los análisis de regresión de cox, ya que murieron casi inmediatamente después de la cirugía como resultado de complicaciones perioperatorias; por lo tanto, el tiempo de supervivencia fue insuficiente.

Figura 1.

los pacientes Incluidos.

Se realizó un seguimiento de todos los pacientes durante al menos 5 años o hasta la muerte por cualquier causa (rango 0,0–11,8). La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 5,84 años, rango intercuartílico (RIC) 3,00–7,84. La recidiva de la enfermedad se produjo en 68 pacientes (28%): 29 pacientes (20%) con enfermedad en estadio 2 y 39 pacientes (41%) con enfermedad en estadio 3 (Tabla 1).

En pacientes con enfermedad en estadio 2, el número de ganglios linfáticos examinados se relacionó inversamente con el riesgo de recidiva, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0,92 por ganglio examinado (Tabla 1).

Las siguientes variables en pacientes con enfermedad en estadio 3 se relacionaron con supervivencia sin recidiva: estadio N (HR = 0,32 para N1 versus N2), número de ganglios linfáticos metastásicos (HR 1,14 por ganglio positivo), RNL (HR 11,64 por aumento de punto), sitio tumoral (HR 0,47 para tumores distales versus proximales) e invasión linfovascular o perineural (IVI o NNI) (HR = 0,43 para pacientes sin IVI/NNI).

Nueve pacientes (6%) con enfermedad en estadio 2 y 57 pacientes (60%) con enfermedad en estadio 3 recibieron quimioterapia adyuvante consistente en un análogo de 5-fluorouracilo o folfox/capox (regímenes consistentes en 5-fluorouracilo y leucovorina o capecitabina en combinación con oxaliplatino). No hubo mejoría significativa en la SSR cuando los pacientes fueron tratados con quimioterapia adyuvante. Sin embargo, los pacientes con enfermedad en estadio 3 tratados con terapia adyuvante mostraron una tendencia hacia la mejoría con una mediana de SSR de 3,89 años más larga.

Con tasas de recidiva casi idénticas (=ns), esta tendencia es el resultado de una supervivencia general significativamente mayor en los pacientes en estadio 3 tratados con quimioterapia (). Los pacientes con enfermedad en estadio 3 sin tratamiento adyuvante tuvieron una comorbilidad significativamente mayor según el índice de Charlson (). Por lo tanto, tenían una esperanza de vida más corta basada en la edad y las condiciones preexistentes. Esto reduce el riesgo relativo de muerte por progresión tumoral (Tabla 2 y Figura 2).

Figura 2

Kaplan Meier de supervivencia libre de recidiva de los pacientes con o sin terapia adyuvante.

los Pacientes que reciben tratamiento adyuvante con folfox o capox con un RDI superior a la mediana mostraron una mejoría significativa de RFS (). Sin embargo, el subanálisis de la intensidad de la dosis de oxaliplatino en pacientes tratados con folfox o capox no mostró una mejoría significativa de la SLR (Tabla 3 y Figura 3).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Discusión

Este estudio trata del tratamiento del cáncer de colon en la práctica diaria. Dieciocho pacientes (3%) fueron remitidos a un centro especializado en cáncer, ya sea a petición propia o para un tratamiento no disponible en este centro en este momento, por ejemplo, hepatectomía parcial. Esto introduce un sesgo de selección inevitable. El largo período de inclusión de esta cohorte causa inadvertidamente diferencias en el tratamiento adyuvante entre los pacientes diagnosticados en 2002 y 2008, el más importante de los cuales es la adición de oxaliplatino a la terapia adyuvante en 2004. En esta cohorte, el 81% de los pacientes tratados con terapia a base de oxaliplatino recibieron un régimen de folfox. En muchos centros, el tratamiento preferido es la terapia capox. Aunque el capox se relaciona con un IDR más bajo, no se han observado diferencias significativas en la SG y la SSR entre los tratamientos .

La supervivencia global en esta cohorte está subestimada en los pacientes no tratados con terapia adyuvante en comparación con los pacientes tratados con terapia adyuvante y los observados en otras cohortes debido al hecho de que los pacientes que mueren por complicaciones perioperatorias se incluyen en este análisis. (Ver en el Apéndice D las características de estos pacientes. Dado que la mayoría de estos pacientes son octogenarios y tienen un índice de Charlson alto, parece razonable incluirlos en el grupo no tratado sin terapia adyuvante, ya que la mayoría no calificaría independientemente.

Este estudio muestra una correlación inversa entre el número de ganglios linfáticos examinados y el riesgo de recidiva en pacientes con enfermedad en estadio 2 y una tendencia hacia un aumento del riesgo de recidiva en pacientes con tumores poco diferenciados, IVI o PNI y estado T4. Se obtuvieron resultados similares para los pacientes con enfermedad en estadio 3, excepto por un aumento significativo del riesgo de recidiva de tumores proximales y un aumento del estado de LNR o N2. Estos resultados concuerdan con informes anteriores, excepto por la relación entre el sitio del tumor y la SSR . Como tal, se necesitan más pruebas para apoyar esta observación.

Se han realizado varios ensayos y metanálisis para evaluar el beneficio agregado de la quimioterapia adyuvante en pacientes de cáncer de colon en estadio 2. En el pasado, muchos estudios no tenían suficiente potencia y la mayor parte de la evidencia provino de metanálisis agrupados de ensayos que incluyeron tanto a pacientes con enfermedad en estadio 2 como en estadio 3 . En la actualidad, solo los pacientes con enfermedad en estadio 2 que se perciben con un mayor riesgo de recidiva y sin inestabilidad de microsatélites tienen una indicación de tratamiento adyuvante. Esto refleja la estrategia de tratamiento en los Países Bajos y podría explicar la observación de una tasa de recidiva más alta, aunque no significativa, en pacientes en estadio 2 tratados con terapia adyuvante. Aunque este estudio contiene solo 9 pacientes con enfermedad en estadio 2 tratados con terapia adyuvante, esto indica que estos pacientes tienen un mayor riesgo de recidiva y podrían beneficiarse del tratamiento adyuvante. Esta hipótesis está confirmada por hallazgos previos de otros estudios y respalda las políticas descritas en las actuales directrices holandesas y estadounidenses para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon .

En esta cohorte, los pacientes con enfermedad en estadio 3 tratados con terapia adyuvante experimentaron un aumento no significativo de la supervivencia sin recidiva en comparación con aquellos tratados con cirugía sola. Las tasas de recidiva fueron casi idénticas en los pacientes tratados con quimioterapia adyuvante o sin esta. Dado que se ha demostrado un beneficio significativo de supervivencia de la terapia adyuvante en la enfermedad en estadio 3 en múltiples ensayos aleatorizados grandes, los resultados observados aquí son algo decepcionantes . Esto podría deberse a una combinación de falta de poder estadístico y un pequeño tamaño de efecto. Esta reducción del efecto puede explicarse por las diferencias en las características entre los pacientes tratados en la vida diaria o en ensayos clínicos controlados. Comparando la población actual con la del ensayo MOSAIC y el ensayo NO16968, la mediana de edad en la vida diaria es aproximadamente 10 años mayor. La intensidad media de la dosis de oxaliplatino fue un 11-13% menor en esta cohorte. La intensidad de la dosis del tratamiento con 5-FU en monoterapia fue similar, aunque el estudio MOSAIC solo describe un índice de dosis máxima en el 87% de los pacientes. Además, estos ensayos tienen criterios de exclusión más estrictos con respecto a la comorbilidad, como el ensayo NO16968, que requiere una puntuación de rendimiento ECOG de 1 o 0 y una esperanza de vida de al menos cinco años . Como tal, se puede concluir que los resultados de estos ensayos podrían sobreestimar el beneficio del tratamiento adyuvante y no se pueden extrapolar a la mayoría de los pacientes que presentan enfermedad en estadio 3 en la práctica diaria normal.

Las tasas de recidiva similares observadas en esta cohorte de pacientes tratados con quimioterapia adyuvante o sin esta indican que el aumento de la comorbilidad y la reducción de la supervivencia general disminuyen la eficacia de la terapia adyuvante, ya que aumentan el riesgo de muerte por acontecimientos no relacionados con tumores. Por lo tanto, el beneficio de supervivencia de un paciente con la terapia adyuvante está directamente relacionado con su esperanza de vida y debe desempeñar un papel importante en las decisiones de tratamiento que toman el paciente y el médico.

Independientemente del beneficio potencial de supervivencia, la toxicidad y los efectos adversos causados por la quimioterapia adyuvante, especialmente el oxaliplatino, producen una morbilidad significativa de los pacientes . La noción de que dosis más altas de quimioterapia, si se toleran, mejoran la supervivencia relacionada con el cáncer parece obvia, pero los ensayos controlados aleatorizados que evalúan dosis más altas de quimioterapia muestran resultados mixtos . Chau et al. no se observó inferioridad de un programa de tratamiento de tres meses con 5 UF/VI en lugar de seis, y el estudio GERCOR no mostró ningún efecto de un tratamiento más prolongado con 5 UF/VI .

Aunque este análisis retrospectivo del efecto de la intensidad de la dosis de quimioterapia en la supervivencia introduce sesgos basados en la comorbilidad y la estrategia de tratamiento, la mayoría de los sesgos se eliminaron mediante la evaluación de la supervivencia sin recidiva en un entorno adyuvante. Se observó una asociación significativa entre la IDR de la terapia basada en oxaliplatino y la supervivencia sin recidiva. Esto no se tradujo en un efecto de la dosis aislada de oxaliplatino sobre la SLR y, como tal, parece depender principalmente de la IDR de los análogos del 5-FU. Esto podría crear una oportunidad para reducir la dosis de oxaliplatino y reducir la polineuropatía invalidante sin afectar significativamente los resultados. Sin embargo, los médicos deben proceder con cautela, ya que estos resultados indican un efecto de la intensidad de la dosis en los resultados del tratamiento adyuvante del cáncer de colon. El juicio debe ser retenido hasta que se presenten los resultados de un estudio prospectivo más grande.

En conclusión, este estudio presenta pruebas de que el efecto de la quimioterapia adyuvante está sobreestimado en ensayos clínicos aleatorizados notificados previamente y no refleja una población no seleccionada, ya que la comorbilidad no se tiene en cuenta en la ecuación. Además, una intensidad de dosis relativa alta de terapia adyuvante a base de oxaliplatino se relaciona con una mejor supervivencia sin recidiva. Se debe asesorar al grupo heterogéneo de pacientes con cáncer de colon en estadios 2 y 3 sobre los beneficios y desventajas de la terapia adyuvante (continua) caso por caso.

¿Qué Aporta este Artículo a la Literatura?

El cáncer de colon es una neoplasia maligna que se presenta principalmente en pacientes de edad avanzada. Los resultados de la quimioterapia adyuvante se basan en pacientes más jóvenes y generalmente aptos. Los pacientes de edad avanzada a menudo tienen comorbilidad, lo que hace que los resultados de la terapia adyuvante sean decepcionantes. Los médicos deben tener en cuenta la comorbilidad y la esperanza de vida al decidir administrar quimioterapia adyuvante.

Apéndices

A. Exclusiones

Véase el cuadro 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Fecha de resección hasta la fecha de recidiva (confirmada radiológica o patológicamente), censurada en la fecha de la muerte.

Clasificación TNM de acuerdo con la clasificación TNM7 deducida del informe patológico: Se excluyeron los estadios T 1 y T 2 en la evaluación del riesgo de recidiva de tumores T4 en pacientes con enfermedad en estadio 3.

Diferenciación tumoral. Pobre y pobre a moderado versus moderado, moderado a bueno y bueno.

La invasión linfovascular y / o perineural es la descrita por el patólogo en el informe de patología.

Relación de ganglios linfáticos. Número de ganglios linfáticos metastásicos, dividido por el número de ganglios linfáticos examinados.

Sitio del tumor. El colon distal consiste en el colon descendente y sigmoide. El colon proximal se define como la parte que se encuentra proximal a la flexión esplénica. Los tumores sincrónicos se excluyeron de los análisis relativos al sitio del tumor.

Intensidad relativa de la Dosis por Agente terapéutico. Índice de dosis, el porcentaje de dosis acumulada administrada dividido por la dosis acumulada planificada. Se supuso que los cambios de dosis inferiores al 20% eran el resultado de un cambio de peso. El índice de tiempo se calculó dividiendo el tiempo asignado para los ciclos de tratamiento administrados dividido por la duración real hasta la finalización de dichos ciclos. La intensidad relativa de la dosis se calculó multiplicando el índice de dosis y el índice de tiempo.

Los regímenes quimioterapéuticos utilizados como referencia fueron los siguientes:

5-FU + VI (Régimen de Roswell Park) 5-FU 500 mg/m2 en bolo iv 1 h después del inicio de leucovorina, Leucovorina 500 mg/m2 iv durante 2 horas, Qw × 6 semanas cada 8 semanas durante 3-4 ciclos.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Definida como variable categórica que consta de las siguientes categorías: relacionada con el tratamiento, relacionada con el tumor, otra, desconocida y viva. Si un paciente es remitido de nuevo al médico de atención primaria o no tiene más opciones de tratamiento para una neoplasia maligna metastásica, se supone que murió a causa de la progresión del tumor. Cuando un paciente se pierde para el seguimiento, se supone que murió por otras causas si hay un intervalo sin enfermedad de al menos 5 años.

Índice de Comorbilidad por edad de C. Charlson

El índice de Charlson se midió en el momento del diagnóstico. El cáncer de colon diagnosticado no se tuvo en cuenta al calcular la puntuación total (ver Tabla 5).

Puntuación de Comorbilidad. Suma la cantidad correspondiente de puntos para cada condición presente.

Puntuación de edad. / 10-4, siempre redondeadas.

Índice de Charlson. Suma de comorbilidad y puntuación de edad.

D. Características de los Pacientes Fallecidos por Complicaciones Perioperatorias de la Cirugía Primaria

Ver Tabla 6.

Conflict of Interests

All authors declare that they have no conflict of interests.