A principios del siglo XIX, von Reckingausen observó que los vasos sanguíneos estaban cubiertos por una lámina de células. Esta capa gruesa de una sola célula está formada por células endoteliales que recubren la superficie interna de los vasos sanguíneos y linfáticos. En humanos, se estima que la superficie total de la capa endotelial es de aproximadamente 35 m2 y que hay alrededor de 1 a 1,6 103 células endoteliales. La longitud total de arterias, venas y capilares es de aproximadamente 90000 km (más de viajar dos veces alrededor del mundo). Las células endoteliales son planas y conectadas entre sí por uniones celulares. Su función principal es como intermediarios entre la sangre y los otros tejidos, y contribuyen a las propiedades de la sangre, tanto en tejidos normales como patológicos. También son importantes para el intercambio de células inmunitarias entre la sangre y los tejidos.

1. Morfología

Las células endoteliales son células muy aplanadas, tanto que su núcleo es la estructura más alta de la célula, incluso si el núcleo también está aplanado. La forma celular se adapta al conducto que recubre la célula endotelial (Figuras 1, 2 y 3). En los capilares más estrechos, las células endoteliales pueden extender su citoplasma por todo el perímetro del vaso sanguíneo, de modo que el conducto sea una fila de células endoteliales. En conductos más grandes, como arterias y venas, se necesitan muchas células endoteliales para cubrir el perímetro total del conducto.

El citoplasma perinuclear contiene la mayoría de las mitocondrias y otros orgánulos, como el aparato de Golgi, mientras que el citoplasma periférico es más delgado y tiene pocos orgánulos, aunque el retículo endoplásmico se puede encontrar cerca de la membrana plasmática. Las células endoteliales tienen muchas vesículas, la mayoría de ellas son vesículas endocíticas.

En algunas regiones, como el hígado, la corteza renal y las glándulas endocrinas, las células endoteliales de los capilares muestran poros o pasajes pequeños, conocidos como fenestratriones. Son vías de aproximadamente 60 a 70 nm de diámetro, con un pasaje estrecho de aproximadamente 5 nm, que comunican directamente la sangre y la linfa con los otros tejidos. Los capilares que tienen este tipo de células endoteliales se conocen como capilares fenestrados. Los poros se distribuyen en grupos y su densidad depende del tipo de endotelio.

Las células endoteliales están separadas del tejido circundante por una capa de matriz extracelular llamada lámina basal. Las células endoteliales contribuyen a esta capa con las proteínas laminina, fibronectina y colágeno de tipo II, IV y V.

Fuente y proliferación

La vasculogénesis es la formación de nuevas células endoteliales en tejidos sin vasos sanguíneos preexistentes. Sucede en el embrión. En adultos, y también en embriones, se generan nuevos vasos sanguíneos y, por lo tanto, nuevas células endoteliales a partir de vasos sanguíneos ya presentes. Este proceso se conoce como angiogénesis. Las nuevas células endoteliales se producen ramificando o dividiendo los vasos sanguíneos y linfáticos. La angiogénesis es común en tejidos en crecimiento o en aquellos que están bajo remodelación intensa, como el útero en hembras de mamíferos, o en patologías como tumores, inflamación y heridas.

Vasculogénesis

Las primeras células endoteliales de los mamíferos se generan después de la gastrulación durante el desarrollo embrionario. Se diferencian de las células llamadas angioblastos, forman grupos y se organizan en vasos sanguíneos cortos. Este proceso ocurre primero en el saco de vitelina del embrión. Estos vasos sanguíneos iniciales crecen y se conectan entre sí para formar una red. Más tarde, reclutan fibroblastos y células musculares. Esta red inicial se somete a un proceso de remodelación continua durante las siguientes etapas de desarrollo. En los embriones, todas las células endoteliales son inicialmente similares, pero luego se diferencian en endotelio de venas, arterias, capilares y vasos linfáticos. Varias moléculas como FGF2, BMP4, IHH y VEGF inducen vías de diferenciación separadas. El inductor de muesca parece ser muy importante porque conduce al endotelio de la arteria, mientras que su inhibición conduce al endotelio de la vena. El endotelio linfático se forma a partir del endotelio de la vena cardinal y necesita la expresión de COUPF-II y SOX18. Además, el endotelio se diferencia en función del órgano en el que se encuentra. Por ejemplo, el endotelio forma una capa herméticamente sellada en el cerebro para formar la barrera hematoencefálica, mientras que está fenestrado de forma holgada en el hígado para favorecer el intercambio de moléculas con la sangre.

A medida que las células endoteliales se organizan en los conductos arteriales y venosos, algunas células endoteliales dan lugar a células hematopoyéticas mediante un proceso de diferenciación conocido como transición endotelial-hematopoyética (EHT). Este proceso también ocurre en algunos tejidos adultos, como durante la formación de la placenta y otros tejidos durante el embarazo.

Angiogénesis

La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos y endotelio por ramificación o división de vasos sanguíneos preexistentes. En adultos, la tasa de proliferación de células endoteliales es muy baja. Por ejemplo, en los mamíferos, una célula endotelial puede dividirse una vez al mes o esperar varios años. Significa que la angiogénesis es rara en los tejidos bajo fisiología normal, excepto en los órganos reproductores femeninos. Sin embargo, puede activarse en procesos patológicos como daños tisulares y tumores. Algunas sustancias inducen angiogénesis, como el factor de crecimiento endotelial (EGF), el EGF ácido, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento transformador (TGF) y las prostaglandinas. La angiogénesis comienza cuando se liberan sustancias angiogénicas de los tejidos circundantes. La célula endotelial de un vaso sanguíneo cercano, generalmente de una vénula, comienza a migrar a la fuente de señal angiogénica, arrastrando las otras células endoteliales, que comienzan a proliferar y formar un nuevo vaso. Estas células endoteliales pierden transitoriamente sus conexiones estrechas, lo que resulta en el descubrimiento de la membrana basal, que es digerida rápidamente por enzimas liberadas de las células endoteliales. Algunas células endoteliales pasan a través de la membrana basal digerida mientras la proliferación continúa. Todo este proceso hace posible el alargamiento y la ramificación del nuevo vaso sanguíneo hasta que desaparece la señal de vasculogénesis. Las puntas de los vasos sanguíneos se fusionan con otros vasos sanguíneos para formar circuitos cerrados y permitir el flujo de sangre sin finales muertos.

Se han encontrado regiones con progenitores de células endoteliales en la aorta dorsal y el endocardio. Las células mesenquimales se pueden diferenciar de las células endoteliales del endocardio y forman la válvula tricúspide y algunos fibroblastos del corazón, pero no los cardiomiocitos. Las células endoteliales son tan sensibles a las señales externas que mantener la integridad del endotelio es un proceso activo, mediado por otras señales como el FGF. El proceso activo no es solo para la integridad, sino también para mantener el fenotipo celular. Cuando las células endoteliales no reciben señales adecuadas, mueren por apoptosis o se convierten en células mesenquimales que pueden sintetizar abundante matriz extracelular. La transición de la célula endotelial a la mesenquimatosa está detrás de algunas enfermedades como la arteriosclerosis y la miocarditis fibrosa.

Función

Hay que cambiar la idea de que el endotelio es solo una capa de revestimiento pasiva de vasos linfáticos y sanguíneos. Las funciones del endotelio son variadas y esenciales para el organismo. De hecho, es una estructura física de conductos cardiovasculares y linfáticos, pero también regula el intercambio de moléculas entre la luz del vaso y los tejidos circundantes, e influye en las propiedades fisiológicas de la sangre. Además de una barrera física, las células endoteliales desarrollan funciones secretoras, metabólicas e inmunitarias. Cambian su comportamiento fisiológico influenciado por moléculas como factores de crecimiento, coagulantes y anticoagulantes, lipoproteínas de baja densidad, óxido nítrico, serotonina, encefalina y muchos otros. Las células endoteliales tienen receptores para todas estas sustancias.

Barrera

Las células endoteliales forman una capa que generalmente actúa como barrera entre la sangre y los tejidos circundantes. La cohesión entre las células endoteliales se logra mediante uniones celulares, como uniones estrechas y uniones adherentes. También se han observado uniones de brecha, aunque su función principal es la comunicación entre las células adyacentes. Las células endoteliales pueden modular estas adherencias y cambiar la permeabilidad de la barrera, que puede afectar no solo a las moléculas, sino también a las células que cruzan el endotelio. Sin embargo, en algunos órganos como el hígado, las células endoteliales están mucho más empaquetadas y dejan mucho espacio libre, de modo que el endotelio difícilmente puede considerarse una barrera.

Las imágenes de microscopía electrónica de transmisión muestran muchas vesículas en el citoplasma de las células endoteliales. Se cree que participan en el transporte intracelular entre las membranas apicales (frente a la sangre) y basolaterales (frente a la lámina basal). Este tipo de transporte se conoce como transcitosis. Es interesante que las vesículas de transcitosis sean más abundantes en las células endoteliales de los capilares que en las de los vasos sanguíneos más grandes. Indica que las células endoteliales en los capilares tienen un intercambio más intenso de moléculas entre la sangre y los tejidos, mientras que en los vasos de gran diámetro están principalmente involucradas en la conducción de la sangre. Algunas células endoteliales, conocidas como fenestradas, tienen poros o conductos muy pequeños que conectan directamente la sangre con los tejidos circundantes, lo que permite que algunas moléculas de pequeño tamaño crucen el endotelio sin entrar en el citoplasma de ninguna célula endotelial (Figura 4). Por último, hay órganos con endotelio muy permeable. En el hígado, los sinusoides son vasos sanguíneos donde las células endoteliales dejan espacio libre entre sí, y apenas existe una función de barrera.

Muchos tipos de células viajan en la sangre hacia sus órganos diana en el cuerpo. Allí, atraviesan el endotelio de los vasos sanguíneos, comúnmente a nivel de venas poscapilares. Significa que las células endoteliales tienen que modificar las uniones celulares para dejar que las células pasen a través de la capa de endotelio. Los leucocitos salen del vaso sanguíneo reconociendo y anclándose a moléculas específicas de la membrana apical de las células endoteliales. Las selectinas, integrinas e inmunoglobulinas son responsables del reconocimiento y la adhesión de los leucocitos a la capa endotelial. Las selectinas comienzan el anclaje de los leucocitos, que giran sobre la superficie endotelial. Esta adhesión inicial es débil y reversible.

Muchos leucocitos salen de la sangre durante los procesos inflamatorios para trasladarse a los tejidos afectados. Las quimioquinas son moléculas atractivas para los leucocitos que son liberadas por los tejidos dañados y unidas al glicocálix de las células endoteliales. Los leucocitos que ruedan sobre la superficie endotelial con quimiocinas se activan, la adhesión celular-celular se hace más fuerte y los leucocitos permanecen en el lugar. La activación del leucocito conduce a la activación de sus integrinas, que reconocen las inmunoglobulinas de la célula endotelial. Estas inmunoglobulinas se expresan en las membranas de las células endoteliales después de la activación de la célula por quimiocinas. La adhesión célula-célula aumenta la concentración de calcio en las células endoteliales y conduce a la desorganización de las uniones celulares y a la retracción del citoplasma. De esta manera, los leucocitos pueden moverse hasta el borde de las células endoteliales y cruzar el endotelio. Las moléculas de adhesión también participan en este movimiento de los leucocitos.

Propiedades de la sangre

Las funciones endoteliales son más complejas que controlar las moléculas y células que atraviesan el endotelio. Las células endoteliales también están involucradas en la presión arterial, la coagulación y algunas otras propiedades de la sangre.

Se cree que el sistema circulatorio primitivo surgió hace 600 millones de años en invertebrados, pero carecía de endotelio. Las células endoteliales aparecieron hace 100 millones de años proporcionando a la sangre un flujo laminar más (no turbulento) y, por lo tanto, un intercambio gaseoso más eficiente.

Las células endoteliales modulan la presión arterial liberando sustancias que actúan sobre el músculo liso de los vasos sanguíneos. Liberan óxido nítrico (NO) y prostaciclina, que relajan el músculo liso vascular. También liberan endotelina y el factor activador de plaquetas, lo que disminuye el diámetro de los vasos sanguíneos. El óxido nítrico se libera constitutivamente y proporciona un tono muscular adecuado, inhibe la agregación plaquetaria y la adhesión leucocitaria. La endotelina es un fuerte vasoconstrictor. Todavía no está claro cómo deciden las células endoteliales qué molécula debe liberarse, pero los mecanorreceptores en sus membranas apicales que son capaces de sentir las propiedades de flujo de la sangre pueden ser plausibles.

En condiciones normales, las células endoteliales liberan moléculas en la sangre que ayudan a mantener una fluidez adecuada. Funcionan a dos niveles: fluidez (anticoagulantes) y prevención de la agregación plaquetaria (antitrombóticos). Las proteínas C y S son moléculas importantes que afectan la fluidez de la sangre. La proteína C, que forma un complejo con proteína S, inactiva los factores de coagulación VIIIa y Va. La proteína S es sintetizada por las células endoteliales. Además, el glicocálix endotelial contiene un glicosaminoglicano similar a la heparina que es capaz de inactivar la trombina.

En relación con su función anticoagulante, las células endoteliales liberan óxido nítrico y prostaciclina, elevando el AMP cíclico en las plaquetas y dificultando la agregación plaquetaria. Estas dos moléculas se liberan continuamente en la sangre. Las células endoteliales tienen ectonucleasas en sus membranas apicales, que eliminan ATP y ADP, ambos fuertes promotores de la agregación plaquetaria. Además, las células endoteliales liberan una molécula activadora que transforma el plaminógeno en plasmina, lo que favorece la eliminación de trombos.

Todas estas vías moleculares pueden cambiar cuando las células endoteliales reciben algunas señales o se daña el tejido, lo que conduce a la coagulación de la sangre y la agregación plaquetaria. En estas circunstancias, las células endoteliales se convierten en participantes activos de la coagulación y la trombosis.

Defensa inmunitaria

Las células endoteliales desempeñan un papel importante en la defensa inmunitaria y están involucradas en dos mecanismos: la presentación de antígenos a los linfocitos T y el reclutamiento de células inmunitarias. Junto con los macrófagos, las células endoteliales pueden presentar antígenos a los linfocitos T porque expresan constitutivamente MHC-I (complejo mayor de histocompatibilidad) y pueden ser inducidas a expresar MHC-II, ambos necesarios para la presentación de antígenos. Las células endoteliales son capaces de activar la memoria inmunitaria, pero no los linfocitos T nuevos. Hay activación bidireccional entre las células endoteliales y los linfocitos T, de modo que las células endoteliales liberan moléculas para atraer células inflamatorias y expresan moléculas de adhesión para anclar los leucocitos sanguíneos.

Bibliografía

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