En 1983, el fabricante retiró voluntariamente del mercado de los Estados Unidos el medicamento combinado Bendectina (Merrell Dow), que consiste en 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de clorhidrato de piridoxina por tableta. Durante los siguientes 30 años, no hubo medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo. Recientemente, la FDA aprobó Diclegis (Duchesnay), un producto con la misma combinación de doxilamina y piridoxina que había sido comercializado como Bendectin. La experiencia de Bendectina sirve como un estudio de caso informativo de cómo las decisiones que no están basadas en la ciencia pueden afectar la comercialización y la disponibilidad de un medicamento y llevar a consecuencias adversas para la salud pública.

Las náuseas y los vómitos ocurren en hasta el 80% de todas las mujeres embarazadas entre las 6 y las 12 semanas de gestación. Los síntomas suelen ser autolimitantes y se resuelven con medidas conservadoras no farmacológicas. Aproximadamente un tercio de las mujeres con náuseas y vómitos durante el embarazo tienen síntomas que son clínicamente significativos, lo que resulta en una disminución de la calidad de vida. Aproximadamente el 1% de las mujeres embarazadas pueden tener progresión a hiperémesis gravídica, una afección caracterizada por vómitos persistentes, pérdida de más del 5% del peso corporal, cetonuria, desequilibrio electrolítico, acidosis, deficiencias nutricionales y deshidratación, todos los cuales plantean riesgos adicionales para la salud tanto de la madre como del feto.

La bendectina había sido aprobada originalmente en 1956 como una formulación de tres agentes, que consistía en 10 mg de clorhidrato de diciclomina (un agente antiespasmódico), 10 mg de succinato de doxilamina (un antihistamínico) y 10 mg de clorhidrato de piridoxina (vitamina B6). En la década de 1970, se determinó que el clorhidrato de diciclomina era ineficaz para tratar las náuseas y los vómitos del embarazo, y la bendectina se reformuló en consecuencia como una combinación de dos medicamentos que la FDA aprobó en 1976. De 1956 a 1983, Bendectin fue ampliamente prescrito; en el pico de su uso, hasta el 25% de las mujeres embarazadas en los Estados Unidos tomaron el producto.1

En el contexto histórico de dos teratógenos notorios, la talidomida y el dietilestilbestrol, los informes iniciales que cuestionaban la seguridad de la bendectina encendieron los temores del público. A finales de la década de 1960 y a lo largo de la década de 1970, las cartas a los editores de revistas médicas comenzaron a informar de una asociación entre el uso de bendectina y los defectos de nacimiento. Los principales medios de comunicación también informaron historias, y los bufetes de abogados lanzaron campañas publicitarias alegando que la bendectina era un teratógeno. En enero de 1980, la primera demanda importante (Mekdeci v. Merrell National Laboratories, una división de Richardson-Merrell, Inc.) se escuchó en Florida, y cuando se retiró el producto en 1983, había más de 300 demandas pendientes atribuyendo varios defectos de nacimiento al uso de bendectina. Las deformidades por reducción de extremidades, defectos cardíacos, hendiduras orales y malformaciones del tracto genital se encontraban entre las afecciones supuestamente asociadas con el uso de bendectina. Sin embargo, el testimonio en el tribunal que afirmaba que la bendectina era un teratógeno humano carecía marcadamente de corroboración basada en pruebas.2 Merrell Dow indicó que su decisión de retirar la bendectina no se basaba en cuestiones de seguridad, sino en preocupaciones financieras. A raíz de las acusaciones de Bendectina, las primas de seguro de la compañía habían aumentado a $10 millones por año, solo 3 3 millones menos que el ingreso total de las ventas de Bendectina.

En 1979, la FDA publicó un «Documento de Discusión» que afirmaba que los estudios en animales y varios estudios epidemiológicos grandes no habían proporcionado «ninguna evidencia adecuada que vinculara la bendectina con un mayor riesgo de defectos de nacimiento».»En septiembre de 1980, el Comité Asesor de Medicamentos para la Fertilidad y la Salud Materna de la FDA revisó 13 estudios epidemiológicos, 11 de los cuales no encontraron asociación de Bendectina con un mayor riesgo de defectos de nacimiento y 2 de los cuales sugirieron una asociación débil con defectos cardíacos y paladar hendido. El comité tuvo en cuenta los puntos fuertes y las limitaciones de estos estudios epidemiológicos y concluyó unánimemente que, en general, los datos no mostraban una asociación entre la bendectina y los defectos de nacimiento. Sin embargo, el comité recomendó que se revisara la etiqueta del producto para incluir un prospecto para el paciente y limitar la indicación a las náuseas y vómitos del embarazo que no se habían aliviado con medidas conservadoras. Además, se alentó la continuación de los estudios epidemiológicos.

Dos metanálisis independientes (estudios de observación agrupados) de bendectina y defectos congénitos de nacimiento, publicados después de la retirada del mercado del producto, concluyeron de manera similar que la bendectina no es un teratógeno humano.3,4 El primero de ellos analizó 17 estudios de cohortes y casos y controles realizados entre 1963 y 1985, y el segundo incluyó 27 estudios de cohortes y casos y controles realizados entre 1963 y 1991. Además, los datos mantenidos por el Programa de Monitoreo de Defectos de Nacimiento de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) no mostraron una asociación entre los defectos de nacimiento y el uso de bendectina. Estos datos muestran que durante el período comprendido entre 1985 y 1987, que fue después de que se retirara el producto, la incidencia de defectos de nacimiento fue la misma que la observada durante el período de mayor consumo de bendectina (1978 a 1980). Dado que hasta una cuarta parte de las mujeres embarazadas estadounidenses estaban usando bendectina en 1980, el hecho de que la incidencia de defectos de nacimiento no disminuyera después de la retirada del producto es inconsistente con la teratogenicidad de los medicamentos.5

Aparte del hecho de que una cantidad considerable de datos, tanto directos como indirectos, no han logrado producir evidencia de teratogenicidad asociada a la bendectina, la retirada de la bendectina puede haber tenido efectos adversos en mujeres embarazadas. Según los datos del Centro Nacional de Estadísticas de Salud, el número de hospitalizaciones en los Estados Unidos por náuseas y vómitos durante el embarazo aumentó de 7 por 1.000 nacidos vivos (datos de referencia de 1974 a 1980) a 15 a 16 por 1.000 nacidos vivos durante el período comprendido entre 1981 y 1987.5 Además, no es posible saber cuántas mujeres, temiendo haber causado daño a su feto, se sometieron a abortos electivos; informes anecdóticos sugieren que algunas lo hicieron.

La historia de décadas de doxilamina-piridoxina enfatiza la importancia de tomar decisiones clínicas sobre la base de la evidencia científica. La aprobación de Diclegis por parte de la FDA se basó en datos de eficacia y seguridad de un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo y también tuvo en cuenta la amplia información descrita anteriormente que muestra que el tratamiento combinado con succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina no es teratogénico. Estos datos revelan un perfil favorable de riesgo-beneficio para Diclegis en el tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo que han sido refractarios al tratamiento no farmacológico. Aunque el tratamiento combinado de doxilamina y piridoxina ya es la terapia farmacológica más estudiada para su uso en el embarazo, la FDA continuará supervisando cuidadosamente los datos posteriores a la comercialización relacionados con el uso de Diclegis. La historia de Diclegis nos recuerda que confiar en prácticas basadas en evidencia, con el uso de múltiples flujos de datos, es la forma más adecuada de evaluar la seguridad de los medicamentos.