INTRODUCCIÓN

La hipersensibilidad a un alimento comprende cualquier reacción adversa medible y reproducible debida a la ingesta de ese alimento en una dosis tolerada por individuos normales. Se distingue entre hipersensibilidad alérgica, que son aquellas reacciones en las que se detecta un mecanismo inmunológico, y dentro de estas alergias mediadas por IgE y no mediadas por IgE, dependiendo de su mecanismo. Las reacciones de hipersensibilidad no alérgicas serían aquellas en las que se excluye el mecanismo inmunológico 1.

Las proteínas de leche de vaca ocupan el tercer lugar en frecuencia como causa de alergia alimentaria durante la infancia, después de los huevos y el pescado 2. Aunque no es la causa más frecuente de alergia alimentaria, la leche de vaca atrae la atención del pediatra, ya que es el primer alimento extraño a su especie con el que el bebé entra en contacto, después de la lactancia o desde el primer día de vida cuando esto no es posible. El desarrollo de la sensibilización y la alergia a las proteínas de la leche de vaca (AMC) dependen de la interacción entre la predisposición genética y los factores de exposición a las proteínas de la leche de vaca (dosis del antígeno, naturaleza del antígeno, exposición alimentaria de la madre durante el embarazo, transmisión de las proteínas de la leche de vaca (AMC) a través de la leche de la madre, frecuencia de administración, etc.) 3. Los datos aportados por la literatura internacional sobre su incidencia son muy variados, debido a diferencias conceptuales, metodología diagnóstica y edades estudiadas, y oscilan entre el 0,3 y el 7,5% 4. En uno de los estudios prospectivos más recientes publicados internacionalmente y realizados en Dinamarca por Host et al, se observó una incidencia de alergia mediada por IgE a CMP de 1,2% en el primer año de vida 5. En un estudio prospectivo realizado en la Comunidad Valenciana, se observó una incidencia del 0,36% en el primer año de vida 6 y, en un estudio posterior con metodología similar en el área cubierta por el Hospital Sant Joan de Déu de Manresa, se observó una incidencia del 0,67% 7. Cifras inferiores a las observadas recientemente en bebés nacidos en el Hospital Infantil La Paz durante un período de un año, para los que se calcula una incidencia de al menos 1,9% 8.

Con el fin de mejorar nuestro conocimiento sobre esta importante alergia alimentaria, el Comité de Alergia Alimentaria de la Sociedad Española de Inmunología Clínica y Alergología Pediátrica decidió poner en marcha un estudio clínico y de diagnóstico y seguimiento de lactantes afectados por AMC. Se trata de un estudio multicéntrico en el que participaron las Secciones de Alergia Pediátrica de 14 Hospitales.

En este estudio nos referimos a bebés con AMCM. No se consideran los casos de intolerancia a otros productos de leche de vaca (por ejemplo, lactosa) o de reacciones alérgicas a productos añadidos (por ejemplo, penicilina).

Este estudio prospectivo establecido los siguientes objetivos:

1. Evaluar diversos factores epidemiológicos relacionados con la aparición de la AMC: antecedentes de atopia, edad de aparición y tipo de alimentación.

2. Observe cómo se presenta y cuáles son sus manifestaciones clínicas.

3. Estudiar el valor de las pruebas cutáneas y la determinación de IgE sérica específica de la leche y sus fracciones en el diagnóstico, así como la indicación y la utilidad de la prueba de desafío en el diagnóstico de hipersensibilidad inmediata a la CMP en el lactante.

4. Vea si hay otras sensibilizaciones alimentarias (carne de res, soja, huevo y pescado) y su relevancia clínica.

5. Estudio prospectivo de la historia natural de la AMC, para ver a qué edad se establece la tolerancia y su posible asociación con otras afecciones alérgicas (asma, rinitis, etc.) durante un período de seguimiento de 4 años con estos niños.

Esta es la primera publicación de este trabajo y hace referencia a los dos primeros puntos de los objetivos mencionados.

METHODS

Subjects

A total of 409 children (213 boys and 196 girls) who had come to the Allergy Units of the Hospital General Universitario de Valencia, Sant Joan de Déu de Barcelona, Miguel Servet de Zaragoza, San Joan de Déu de Manresa, Universitario Infantil La Paz de Madrid, Severo Ochoa de Leganés, Niño Jesús de Madrid, General Universitario de Elche, Germans Trias i Pujol de Badalona, General de Igualada, Sant Joan de Déu de Martorell, Clínica Virgen de la Vega de Murcia, Clínica Universitaria de Pamplona, for the first time and who were selected consecutivamente durante un período de 3 años, debido a síntomas que sugieren hipersensibilidad inmediata a la CMP (urticaria, angioedema, eritematoso, erupción cutánea, vómitos, diarrea, rinoconjuntivitis, broncoespasmos o shock anafiláctico) en las 2 horas posteriores a la ingesta de leche de vaca.

Procedimientos

Se registró la historia clínica completa y se realizó un examen físico completo.

Técnica de prueba cutánea: Se realizaron pruebas de pinchazos cutáneos en todos los pacientes con extracto de leche de vaca entera (5 mg / ml), con CMPs aislados: α-lactoalbúmina (5 mg/ml), β-lactoglobulina (5 mg/ml) y caseína (10 mg/ml) y con otros alimentos: suero de carne de res (5% en peso/vol), soja (10 mg/ml), merluza (1 mg/ml), solla (1 mg/ml), clara de huevo (2 mg/ml) para estudiar otras posibles sensibilizaciones alimentarias asociadas. Se utilizó dihidrocloruro de histamina (10 mg/ml) como control positivo, y glicerosalina como control negativo. Las reacciones se leyeron a los 15 minutos. Una red roncha diámetro de 3 mm mayor que el producido por el control negativo fue considerado positivo. Se utilizaron extractos de Laboratorios Leti CBF (Barcelona, España).

Prueba in vitro: Se analizaron muestras de suero de todos los pacientes para detectar anticuerpos IgE séricos específicos a la leche, α-lactoalbúmina, β-lactoglobulina y caseína mediante el sistema CAP FEIA (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suecia). La prueba se consideró positiva cuando se obtuvo un resultado de 0,35 kU / l.

Prueba de desafío: Las pruebas de desafío controladas abiertas con leche de vaca se realizaron con una fórmula de leche de vaca adaptada a la edad del paciente. Se utilizaron dos regímenes elegidos libremente por los investigadores: Régimen A primer día: 2 ml, 5 ml, 10 ml; segundo día: 25 ml, 50 ml; tercer día: se administraron 100 ml y la última dosis para completar la cantidad equivalente a un alimento normal a intervalos de 60 minutos. Régimen B en un solo día, dosis sucesivas de 2 ml, 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml. se administraron a intervalos de 30 minutos.

Si aparecía una reacción clínica, se interrumpía la exposición y se proporcionaba tratamiento si era necesario. La exposición se consideró positiva cuando se presentaban manifestaciones cutáneas (urticaria, angioedema o erupción eritematosa), gastrointestinales (vómitos o diarrea), respiratorias (rinoconjuntivitis o broncoespasmos) o generalizadas (shock anafiláctico) en las 2 horas siguientes a la ingesta de la comida.

La prueba de provocación se consideró contraindicada en casos de shock anafiláctico y/o edema glótico y no indicada en pacientes que cumplían todos los criterios siguientes:

1. Urticaria y / o Angioedema.

2. Aparición de síntomas en los primeros 60 minutos después de la ingesta.

3. Pruebas cutáneas positivas (≥3 mm) e IgE específica ≥ 3 kU/l a cualquiera de las proteínas.

4. Menos de 3 meses desde la última reacción clínica.

Si el bebé aún estaba amamantando, la prueba de provocación se pospuso hasta el inicio de la lactancia artificial.

En aquellos pacientes alérgicos a la leche de vaca sensibilizados a la carne de vacuno (test de pinchazo cutáneo positivo, sistema de TAPA, o ambos) se estudió la tolerancia a este alimento a la edad en que se indicó su introducción a la dieta mediante una prueba de desafío controlada abierta con carne de vacuno hervida hasta una dosis total equivalente a una comida normal.

Todos los desafíos se realizaron en la Unidad de Alergia del Hospital, donde se dispuso directamente de medicamentos y equipos de reanimación apropiados. El consentimiento informado se obtuvo previamente de los padres. Cada paciente permaneció en observación durante 3 horas después de la última dosis de leche antes de regresar a casa.

Se consideró que el paciente presentaba alergia a la CMP mediada por IgE cuando se cumplían los siguientes criterios:

1. Antecedentes claros de hipersensibilidad inmediata a la CMP.

2. Prueba de punción cutánea positiva, sistema de tapa, o ambos, a leche de vaca entera, α-lactoalbúmina, β-lactoglobulina o caseína.

3. prueba de desafío de leche de vaca positiva.

RESULTADOS

Un total de 409 niños (52% hombres y 48% mujeres) de edades comprendidas entre 8 días y 22 meses con un promedio de 5,5 meses, fueron incluidos en este estudio.

Se observó sensibilización alérgica mediada por IgE (prueba de pinchazos cutáneos positiva, sistema CAP, o ambos) a las proteínas de la leche de vaca en 327 pacientes (80 %) y ausencia de sensibilización en 82 pacientes (20 %). La prueba de Punción dio positivo a leche de vaca y / o a una o más de sus proteínas en 289 pacientes (71 %). La IgE sérica específica de la leche y/o de cualquiera de sus proteínas fue ≥ 0,35 kU / l en 280 pacientes (68 %).

Se realizaron un total de 286 pruebas de provocación con fórmula de leche de vaca, dando positivo en 126 (44 %) y negativo en 160 (56%). La prueba de desafío no se consideró indicada en 123 pacientes (30% del grupo de muestra). La prueba de provocación se realizó según el régimen A en 134 pacientes (47 %) y el régimen B en 152 pacientes (53 %).

Los síntomas de reacción positiva a la prueba de provocación fueron cutáneos (urticaria, angioedema, eritema) en 94 casos (75 %), digestivos (vómitos, diarrea) en 43 (34%) y respiratorios en 10 (8%), mientras que 33 pacientes (26 %) se vieron afectados en más de un órgano de choque. Diez pacientes presentaron síntomas respiratorios de rinoconjuntivitis y / o tos y en solo cuatro de los casos la reacción pudo considerarse grave por estar asociada a estridor respiratorio. Dos de estas reacciones graves ocurrieron con el régimen A (3% de todas las pruebas de provocación positivas con el régimen A) y las otras dos con el régimen B (3% de todas las pruebas de provocación positivas con el régimen B). No se presentaron casos de broncoespasmo o shock anafiláctico.

Con estos resultados se diagnosticó CMPA mediada por IgE en 234 (57 %), sensibilización tolerante a CMP en 93 (23 %), hipersensibilidad no mediada por IgE a CMP en 15 (4%) y en los 67 (16 %) restantes no se confirmó la reacción adversa en la prueba de provocación o sensibilización alérgica (fig. 1).

la Figura 1.– Resultado del estudio alergológico. NI: Prueba de desafío no indicada; Ps: positivo; Ng: negativo.

Pacientes diagnosticados de alergia a la CMP

De los 409 pacientes incluidos en el estudio, 234 (57 %) fueron diagnosticados de alergia a la CMP. La primera reacción a la leche de vaca ocurrió en todos los casos en el primer año de vida, el 95% antes de los 6 meses de edad, con una edad promedio de 3,5 meses y un rango de entre 10 días y 10 meses de vida (fig. 2).

la Figura 2.– Pacientes diagnosticados con alergia a la CMP. Distribución porcentual en relación con la edad en que tuvo lugar la primera reacción a la CMP.

La edad promedio de la primera consulta para el estudio alergológico fue de 5,4 meses con un rango de entre 16 días y 20 meses de edad. el 93% acudió antes de los 9 meses de edad (tabla I). Se observó un retraso medio de 2,2 meses entre la aparición de la reacción y la primera consulta (tabla II).

Del total de las personas alérgicas a la CMP, 232 pacientes (99 %) habían sido alimentados con pecho antes de la reacción a la leche de vaca se levantó, durante un período promedio de tiempo de 3.5 meses, con un rango de entre 7 días y 10 meses. Solo dos pacientes (1 %) recibieron leche artificial de vaca desde el nacimiento.

En el 44% de las pacientes, las madres declararon haber ofrecido alimentos complementarios de leche de vaca durante el período de lactancia (35% durante su estancia en maternidad en el período neonatal inmediato y 14% durante la lactancia). el 56% de las madres dijeron que no habían complementado la lactancia materna en el período neonatal o posteriormente.

En cuanto al tipo de parto, el 71% nació por parto vaginal y el 29% por cesárea.

El 42% de los pacientes con alergia a la CMP notificaron enfermedades atópicas (rinitis, asma, dermatitis atópica y/o alergia alimentaria) en miembros de su familia inmediata.

En la mayoría de los casos (60%), los primeros síntomas de reacción alérgica a la CMP aparecieron con el primer biberón de fórmula de leche de vaca después del período de lactancia y, en el 95% de los casos, durante la primera semana siguiente a la introducción de alimentos de leche adaptados (tabla III).

Clínica de la reacción apareció en la mayoría de los casos dentro de un período de latencia de 30 minutos después de la alimentación (fig. 3).

la Figura 3.– Pacientes diagnosticados con alergia a la CMP. Distribución porcentual en comparación con el período de latencia de la aparición de síntomas después de la administración de CMP.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes que surgieron con la fórmula de leche de vaca fueron cutáneas (eritema, urticaria, angioedema), que aparecieron en el 94% de los pacientes, seguidas de digestivas (vómitos, diarrea) en el 33% y respiratorias (tos, broncoespasmos, estridor) en el 8 %. Los síntomas respiratorios se asociaron a manifestaciones clínicas en otros órganos en todos los casos y solo el 4% de los pacientes presentaron signos clínicos digestivos aislados. el 25% mostró rechazo a la alimentación con biberones de fórmula adaptados.

En casi un tercio de los casos (32 %), se observaron signos clínicos de anafilaxia que afectaban a más de un órgano, y solo 12 pacientes (5 %) mostraron reacciones graves con broncoespasmos y / o estridor respiratorio. Ningún paciente tenía registro de shock anafiláctico.

El 21% de los pacientes manifestó dermatitis atópica asociada, que había comenzado antes de la aparición de la reacción clínica a la leche de vaca.

En cuanto a la sensibilización a diferentes proteínas de la leche de vaca, el 93% se sensibilizó a más de una proteína (26% a dos y 67% a más de dos). el 89% de los pacientes estaban sensibilizados a la beta-lactoglobulina, el 79% a la caseína y el 79% a la alfa-lactoalbúmina.

Sensibilización a otros alimentos: Se observó sensibilización al huevo en el 30% de los pacientes con alergia a la CMP antes de que este alimento se introdujera en la dieta. el 42% de los pacientes sensibilizados al huevo presentaron dermatitis atópica en comparación con el 15% de los no sensibilizados al huevo.

Se observó sensibilización a carne vacuna en el 29% de los pacientes estudiados. Todos los sujetos toleraban la carne hervida.

El 4% de los pacientes con alergia a la CMP mostraron sensibilización a la soja. Todos toleraban fórmulas de soja. el 3% estaba sensibilizado al pescado (merluza y solla) que aún no se había introducido en la dieta.

DISCUSIÓN

Para diagnosticar con precisión la alergia mediada por IgE, es necesario que exista una historia clínica compatible, que los anticuerpos de tipo IgE específicos de leche de vaca se demuestren por medio de pruebas cutáneas y / o la determinación de suero específico mediado por IgE y su confirmación por la prueba de provocación. La prueba de provocación está contraindicada en el diagnóstico de pacientes con reacciones anafilácticas graves y no es necesaria en todos los casos. En nuestro estudio, se eligió 3KU/l como punto de corte en los valores de IgE específicos de la leche para recomendar la prueba de desafío diagnóstico o no, con base en un estudio previo de niños alérgicos a la CMP, en el que este nivel mostró un VPP del 91% para una prevalencia del 44% 9.

Este estudio destaca la necesidad de realizar la prueba de provocación, cuando esté indicado, para diagnosticar una alergia a la CMP, ya que en el 39% de los bebés incluidos en el estudio con sospecha fundada de reacción adversa a la leche de vaca, se descartó la existencia de una reacción clínica después de su ingesta y, por lo tanto, no fue necesario excluirla de su dieta.

Los signos cutáneos (urticaria, angioedema y eritema) son la expresión clínica más frecuente y típica de alergia a la CMP mediada por IgE y se presentaron en el 94% de los pacientes alérgicos a la CMP en nuestro estudio, siendo similares al 99% obtenido por Garcia-Ara et al 10.

Otro signo clínico importante es el rechazo por parte del lactante del biberón de fórmula de leche de vaca adaptado, que se mostró en el 25% de los alérgicos a la CMP, lo que es un signo clínico importante a tener en cuenta.

Los resultados de un estudio recientemente publicado por Eggesbo et al indicaron que en bebés predispuestos, cuyas madres eran alérgicas, el parto por cesárea podría aumentar el riesgo de desarrollar alergias alimentarias, lo que, según los autores, podría estar relacionado con el retraso en la colonización intestinal del recién nacido 11. No se observó un mayor porcentaje de partos por cesárea en nuestro estudio que en la población general 12, que nos haga pensar en la influencia de este factor en la aparición de sensibilización a la CMP.

De acuerdo con los resultados de nuestro estudio, que confirman los obtenidos por otros autores 13,14, la alergia a la CMP comienza a manifestarse clínicamente durante el primer año de vida y aparece después de un período de lactancia más o menos prolongado, en muchos casos tras el primer alimento con fórmula adaptada a la CMP y generalmente en la primera semana de su introducción en la dieta. La sensibilización puede haberse producido durante el embarazo o después del nacimiento, durante el período de lactancia.

Durante el embarazo, pequeñas cantidades de proteínas alimentarias pueden atravesar la placenta y llegar a la circulación fetal para dar lugar a la sensibilización a IgE en un feto predispuesto genéticamente. Sin embargo, las pruebas realizadas no han demostrado protección contra el desarrollo de alergia a la CMP con una dieta que excluya la leche de vaca durante el embarazo. En la revisión de la Colaboración Cochrane realizada en 1999, no se mostró evidencia de reducción de la prevalencia de las pruebas cutáneas de CMP en los hijos de madres que siguieron una dieta de exclusión durante el embarazo 15.

La principal ventaja de la lactancia materna en la prevención de la sensibilización alimentaria se basa fundamentalmente en la relativa falta de alérgenos alimentarios en la leche materna. Sin embargo, se trata de un arma de doble filo, ya que los estudios experimentales en animales indican que pequeñas cantidades de antígeno, a nivel de microgramo a picograma, pueden inducir preferentemente respuestas de IgE 16, mientras que cantidades más grandes, a nivel de miligramos, suprimen la respuesta de IgE y el grado de supresión depende de la dosis 17.

Los estudios experimentales han demostrado que la tolerancia oral a las proteínas de los alimentos puede ser inducida 18. La edad del animal y la dosis de alérgenos alimentarios son fundamentales para inducir tolerancia. El período neonatal parece el tiempo óptimo 19. Cuanto mayor es la dosis de antígeno y su frecuencia de administración, más probable es que se alcance la tolerancia y se suprima la respuesta IgE 20.

Se ha demostrado que pequeñas cantidades de proteínas de leche de vaca y otros alimentos como el huevo y el maní, pueden llegar al bebé a través de la lactancia materna 21-23. Se ha calculado que la cantidad de beta-lactoglobulina contenida en una gota de leche de vaca corresponde a la cantidad de beta-lactoglobulina en 200 litros de leche materna. Pero aun así, la leche materna contiene aproximadamente tanta beta-lactoglobulina por gota como la cantidad de alérgeno de polen inhalado por día durante la temporada de fiebre del heno. Por lo tanto, no es de ninguna manera imposible que los niños se sensibilicen a la leche de vaca, a pesar de que son amamantados exclusivamente 24.

En un estudio prospectivo reciente realizado por Saarinen et al, que monitoreó a 6209 bebés desde el nacimiento para evaluar la aparición de síntomas de alergias a la CMP, la lactancia materna exclusiva durante dos meses demostró ser un factor de riesgo de respuesta alérgica mediada por IgE a la CMP 25. Høst y otros autores sostienen que esto solo ocurre si ha habido exposición previa a este alimento durante el período neonatal 26. Sin embargo, los estudios de Saarinen et al muestran que, aunque la alimentación con preparados adaptados de leche de vaca en maternidad aumenta el riesgo de alergia a la CMP en comparación con otros complementos alimenticios, la lactancia exclusiva no elimina el riesgo y la incidencia acumulada de alergia a la CMP fue similar en los lactantes que recibieron un suplemento de fórmula adaptada en maternidad que en los alimentados exclusivamente con leche materna. En un estudio controlado doble ciego realizado recientemente por De Jong et al, la alimentación con leche de vaca en los dos primeros días de vida antes de comenzar la lactancia materna no aumentó el riesgo de desarrollar enfermedades atópicas en los dos primeros años de vida 27.

En nuestro estudio, solo el 41% de los alérgicos a la CMP habían recibido alimentación complementaria durante la maternidad o durante el período de lactancia, para lo cual, a diferencia del trabajo de Høst, la exposición durante el período neonatal, aunque puede colaborar, no parece decisiva en la aparición de alergia a la CMP.

La experiencia clínica indica que, en los lactantes que reciben fórmula artificial de leche de vaca adaptada desde el nacimiento, la aparición de alergia a la CMP es excepcional 3,14. En nuestro estudio, solo dos de los 234 bebés diagnosticados con alergia a la CMP habían recibido leche artificial desde el nacimiento. En estos dos casos, la administración de la fórmula adaptada había sido interrumpida a un mes de edad debido a síntomas digestivos, siendo sustituida por un hidrolizado extenso, con una reacción alérgica a la CMP que ocurría cuando se reintrodujo la fórmula de leche de vaca adaptada. Estudios experimentales publicados recientemente muestran que en ratones no sensibilizados, la alimentación con una fórmula de leche de vaca adaptada durante solo una semana o con un hidrolizado parcial durante 4 semanas desarrolla tolerancia oral a la respuesta de IgE a CMP 28. Sin embargo, aquellos alimentados con hidrolizado extenso o suero de caseína no desarrollaron tolerancia, lo que confirma estudios anteriores 17. Los pequeños péptidos y aminoácidos contenidos en hidrolizados extensos no parecen ser tolerógenos ni inmunógenos.

La introducción de grandes cantidades de CMP desde el nacimiento y su posterior administración ininterrumpida parecen estimular la inducción y el mantenimiento de la tolerancia y prevenir la aparición de reacciones alérgicas a este alimento.

Interrumpir la exposición al alérgeno alimentario en pacientes sensibilizados y tolerantes puede provocar una pérdida de tolerancia, como se ha demostrado con algunos alimentos como el pescado y los cacahuetes 29,30.

Solo el 4% fueron sensibilizados a la soja, siendo todos ellos tolerantes. La alergia a la soja es muy poco común en niños con enfermedades atópicas y, en un grupo de 243 niños con padres atópicos, alimentados durante los primeros 6 meses de vida con fórmula de soja y monitorizados durante 5 años, solo uno mostró alergia documentada a la soja mediante pruebas cutáneas y pruebas de exposición doble ciego 31.

El huevo no se había introducido en la dieta de los bebés en nuestro estudio, aunque se mostró sensibilización a la clara de huevo en el 30% de ellos. Estos datos confirman la importancia de estudiar la sensibilización al huevo en personas alérgicas a la CMP para prevenir la aparición de una reacción cuando se introduce en la dieta 32.

Se observó sensibilización a la carne de res en el 29% de los pacientes estudiados, aunque todos toleraron la carne de res hervida. Esto se debe a que el alérgeno responsable de la sensibilización a la carne de vacuno es una albúmina sérica bovina termolábil, lo que significa que su potencial alérgico se destruye al cocinarse 33 y solo produce una reacción cuando se come cruda o parcialmente cruda 34. Esto significa que la carne de res no necesita excluirse de la dieta de los niños alérgicos a la CMP, siempre y cuando se consuma cocinada.

La AMC se produce fundamentalmente durante el primer semestre de vida, coincidiendo con su introducción en la dieta del lactante, tras un periodo de lactancia más o menos prolongado. La sensibilización a la CMP puede aparecer después de la lactancia materna exclusiva, aunque el niño no ha recibido alimentos complementarios de fórmula de leche de vaca adaptada durante la lactancia. En aquellos pacientes con AMC, se puede observar sensibilización al huevo antes de su introducción a la dieta. Llevar a cabo un protocolo de diagnóstico adecuado en bebés que atienden a un riesgo sospechoso de alergias a la leche de vaca permite descontar la alergia en un alto porcentaje de casos.