El ensayo de doble Terapia Antiagregante plaquetaria (TAPD)1 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que comparó el tratamiento antiagregante plaquetario durante 30 meses con los 12 meses posteriores a la intervención coronaria percutánea y la colocación de un stent liberador de medicamentos. Después de la colocación del stent, los pacientes recibieron 12 meses de doble terapia antiagregante plaquetaria consistente en aspirina más clopidogrel (Plavix) o prasugrel (Effient) y, a continuación, se aleatorizaron para continuar el tratamiento durante 18 meses adicionales de doble terapia antiagregante plaquetaria (aspirina más clopidogrel o prasugrel) o a aspirina más placebo. Los investigadores seleccionaron los fármacos antiagregantes plaquetarios que recibieron los pacientes, de los cuales aproximadamente dos tercios recibieron clopidogrel y un tercio prasugrel. El síndrome coronario agudo fue la indicación para el stent en aproximadamente el 46% de los pacientes.

El ensayo TAPD mostró que la terapia antiagregante plaquetaria prolongada de 30 meses con clopidogrel o prasugrel disminuyó el riesgo de trombosis del stent y ataques cardíacos, pero aumentó el riesgo de hemorragia y el riesgo general de muerte en comparación con el grupo de 12 meses. La mayor tasa de mortalidad se debió principalmente a un mayor número de muertes por causas no cardiovasculares, principalmente por cáncer y traumatismos. El aumento de la tasa de mortalidad fue evidente en los pacientes que recibieron clopidogrel pero no prasugrel.

Con el fin de investigar las señales de aumento del riesgo de muerte y muerte relacionada con el cáncer en el ensayo DAPT, la FDA evaluó el ensayo DAPT y realizó metanálisis a nivel de ensayo de otros ensayos grandes a largo plazo que tenían datos disponibles sobre las tasas de muerte, las tasas de muerte por cáncer o las tasas de efectos adversos del cáncer. Los ensayos incluidos en los metanálisis tuvieron un grupo de clopidogrel más aspirina (a largo plazo fue de 12 meses o más), un grupo comparador de aspirina sola o clopidogrel a corto plazo más aspirina (6 meses o menos), y tuvieron un seguimiento planificado de al menos un año. Centramos nuestra investigación en el clopidogrel porque los hallazgos del ensayo DAPT sugirieron un aumento en el riesgo de muerte y muerte por cáncer en ese grupo; los datos sobre el prasugrel también se presentan como contexto para los hallazgos del clopidogrel.

Investigación de la señal de aumento de la muerte por cualquier causa

En el ensayo TAPD, el uso prolongado de clopidogrel más aspirina se asoció con un aumento significativo del riesgo de muerte (2,2% durante 30 meses frente a 1,5% durante 12 meses), mientras que no se observó un aumento del riesgo para prasugrel más aspirina (1,6% durante 30 meses frente a 1,6% durante 12 meses).

El metanálisis a nivel de ensayo de la FDA incluyó 12 ensayos 2-13 (56.799 pacientes) para explorar el efecto de clopidogrel en la mortalidad por cualquier causa. La incidencia de mortalidad por cualquier causa fue del 6,7% para el grupo de clopidogrel a largo plazo más aspirina y del 6,6% para el comparador, lo que dio como resultado una Diferencia de riesgo (HM RD) de Mantel Haenszel = 0,04%, intervalo de confianza (IC) del 95% de (-0,35%, 0,44%).

Un metanálisis similar que se centró en el subconjunto de 9 de estos ensayos (45.374 pacientes) que incluyeron pacientes con enfermedad arterial coronaria o pacientes con riesgo de enfermedad arterial coronaria también indicó que no había diferencia en el riesgo de mortalidad por cualquier causa:

Investigación de la señal de aumento del riesgo de muerte por cáncer

En el ensayo DAPT, el riesgo de cáncer notificado como acontecimiento adverso no fue diferente entre los grupos de 30 meses (2,4% ) y 12 meses (2,3%) que recibieron clopidogrel al considerar los cánceres notificados después de la inscripción (del mes 0 al 33 del estudio). Realizamos varios análisis de los datos de eventos adversos de cáncer, incluidos los cánceres «nuevos» en pacientes sin antecedentes de cáncer o con antecedentes de cáncer en un lugar diferente al evento adverso reportado y por sitio del cáncer. El riesgo relativo de cáncer para el grupo de 30 meses frente a 12 meses en el grupo de clopidogrel varió de 0,95 a 1,2, según el análisis. Los análisis del tiempo hasta el primer acontecimiento adverso de cáncer notificado demostraron un cociente de riesgos instantáneos de 1,06, IC 95% (0,80, 1,41) para todos los cánceres y de 0,95, IC 95% (0,70, 1,28) para los nuevos cánceres. Análisis similares para el grupo de prasugrel dieron lugar a riesgos relativos de acontecimientos adversos relacionados con el cáncer que oscilaron entre 1,4 y 1,6, y cocientes de riesgo (hazard ratio) de 1,51, IC 95% (0,97-2,36) para todo el cáncer y de 1,51, IC 95% (0,96-2,40) para el cáncer nuevo. Los patrones de los sitios de cáncer notificados no indicaron efectos específicos para el sitio.

A pesar de que no aumentó el riesgo de acontecimientos adversos relacionados con el cáncer para clopidogrel en el grupo de 30 meses del ensayo TAPD, el riesgo de muerte relacionada con el cáncer aumentó en comparación con el grupo de 12 meses (0,7% durante 30 meses frente a 0,2% durante 12 meses). Por el contrario, para prasugrel hubo una tendencia hacia un riesgo más alto de acontecimientos adversos por cáncer en el grupo de 30 meses en comparación con el grupo de 12 meses (ver más arriba), pero el riesgo de muerte por cáncer fue idéntico en ambos grupos del estudio (0,4 vs.0,4%). Estos hallazgos son difíciles de conciliar.

Para explorar la señal de cáncer para el clopidogrel en ensayos clínicos distintos del estudio DAPT, la FDA realizó dos metanálisis a nivel de ensayo. El primero fue un análisis de los efectos adversos relacionados con el cáncer de cuatro ensayos con información sobre los efectos adversos del onco2-5 (37.835 pacientes) en el que se comparó el uso a largo plazo de clopidogrel y aspirina con el uso de aspirina sola o de clopidogrel a corto plazo más aspirina. La incidencia de acontecimientos adversos por cáncer fue del 4,2% para el clopidogrel a largo plazo más aspirina frente al 4,0% para el comparador. No hubo diferencia aparente en la incidencia de acontecimientos adversos por cáncer entre los pacientes que recibieron clopidogrel a largo plazo más aspirina y los pacientes de control en los cuatro ensayos .

El segundo metanálisis a nivel de ensayo se realizó para evaluar las muertes relacionadas con el cáncer e incluyó cinco ensayos con información sobre las muertes por cáncer 2-6 (40 855 pacientes). La incidencia de muerte por cáncer fue de 0,9% para el grupo de clopidogrel a largo plazo más aspirina frente a 1,1% para el comparador. No hubo diferencia aparente en la incidencia de muertes por cáncer entre los grupos de clopidogrel más aspirina a largo plazo y control en los cinco ensayos .

En nuestros análisis de otros ensayos clínicos aleatorizados controlados no se han observado los hallazgos del ensayo DAPT en relación con los acontecimientos adversos relacionados con el cáncer (aumento de prasugrel, pero no de clopidogrel) y las muertes relacionadas con el cáncer (aumento de clopidogrel, pero no de prasugrel). Los metanálisis a nivel de ensayo de la FDA de otros ensayos realizados para evaluar la señal potencial del TAPD no sugieren un aumento del riesgo de eventos adversos por cáncer o muerte relacionada con el cáncer relacionada con el tratamiento a largo plazo con clopidogrel.

Conclusión

En nuestras revisiones no se encontraron pruebas de un efecto perjudicial o beneficioso del clopidogrel sobre la mortalidad general en una población con enfermedad de las arterias coronarias o en riesgo de padecerla, ni de ningún efecto sobre el cáncer.