Ahora, en un estudio pionero de su tipo, los investigadores de Penn Medicine descubrieron, en ratones, que los cambios en la secuencia del ADN pueden desencadenar que los cromosomas se plegen incorrectamente de una manera que los pone en un mayor riesgo de diabetes Tipo 1. El estudio, publicado hoy en Immunity, reveló que las diferencias en las secuencias de ADN cambiaron drásticamente la forma en que el ADN se doblaba dentro del núcleo, afectando en última instancia la regulación, la inducción o la represión, de los genes vinculados al desarrollo de la diabetes Tipo 1.
«Aunque sabemos que las personas que heredan ciertos genes tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes Tipo 1, ha habido poca información sobre los factores moleculares subyacentes que contribuyen al vínculo entre la genética y la autoinmunidad», dijo el autor principal del estudio, Golnaz Vahedi, PhD, profesor asistente de Genética en la Escuela de Medicina Perelman (PSOM) de la Universidad de Pensilvania y miembro del Instituto de Inmunología y del Instituto de Epigenética Penn. «Nuestra investigación, por primera vez, demuestra cómo el plegado incorrecto del ADN, causado por la variación de la secuencia, contribuye al desarrollo de la diabetes Tipo 1. Con una comprensión más profunda, esperamos formar una base para desarrollar estrategias para revertir el plegado incorrecto del ADN y cambiar el curso de la diabetes Tipo 1.»
Las enfermedades autoinmunes, que afectan a hasta 23,5 millones de estadounidenses, ocurren cuando el sistema inmunitario del cuerpo ataca y destruye órganos, tejidos y células sanos. Hay más de 80 tipos de enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes Tipo 1. En la diabetes tipo 1, el páncreas deja de producir insulina, la hormona que controla los niveles de azúcar en sangre. Los glóbulos blancos, llamados linfocitos T, desempeñan un papel importante en la destrucción de las células beta pancreáticas productoras de insulina.
Hasta ahora, se ha sabido poco sobre el grado en que la variación de la secuencia podría causar un plegamiento inusual de la cromatina y, en última instancia, afectar la expresión génica. En este estudio, los investigadores de Penn Medicine generaron mapas genómicos de ultra alta resolución para medir el plegamiento tridimensional del ADN en los linfocitos T en dos cepas de ratones: una cepa de ratón susceptible a la diabetes y resistente a la diabetes. Las dos cepas de ratones tienen seis millones de diferencias en su ADN genómico, que es similar al número de diferencias en el código genético entre dos seres humanos cualesquiera.
El equipo de Penn, dirigido por Vahedi y los coautores Maria Fasolino, PhD, una becaria postdoctoral en Inmunología, y Naomi Goldman, una estudiante de posgrado en el PSOM, descubrió que las regiones previamente definidas asociadas a la insulina y la diabetes también eran las regiones más hiperfoldadas en las células T de ratones diabéticos. Luego, los investigadores utilizaron una técnica de imágenes de alta resolución para corroborar el mal plegado del genoma en ratones susceptibles a la diabetes. Es importante destacar que encontraron que el cambio en los patrones de plegado se produjo antes de que el ratón fuera diabético. Los investigadores sugieren que la observación podría servir como una herramienta de diagnóstico en el futuro si los investigadores son capaces de identificar tales regiones hiperfoldadas en las células T de los seres humanos.
Después de establecer el lugar donde la cromatina está mal plegada en las células T en ratones, los investigadores buscaron estudiar la expresión génica en humanos. A través de una colaboración con el Programa de Análisis de Páncreas Humano, descubrieron que un tipo de gen homólogo en humanos también demostró niveles de expresión aumentados en las células inmunitarias que se infiltran en el páncreas de los humanos.
«Aunque se necesita mucho más trabajo, nuestros hallazgos nos acercan a una comprensión más mecánica del vínculo entre la genética y las enfermedades autoinmunes, un paso importante para identificar los factores que influyen en nuestro riesgo de desarrollar afecciones, como la diabetes Tipo 1», dijo Vahedi.
Otros autores de Penn incluyen a Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Cote, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Little, Klaus H. Kaestner, Ali Naji, Arjun Raj, Jorge Henao-Mejía y Robert B. Faryabi.
La investigación fue apoyada, en parte, por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 y UC4-DK112217).