Envejecimiento
Se han demostrado los efectos de la restricción calórica en la prolongación de la vida y el retraso de la aparición de enfermedades asociadas a la edad en una variedad de especies, incluidas ratas, ratones, peces, moscas, gusanos y levaduras8. Sin embargo, las moléculas y señales celulares que subyacen a estos efectos siguen siendo esquivas. Los esfuerzos intensivos han revelado que una dieta cetogénica contribuye a una vida útil más larga, similar a la restricción calórica 13. El β-HB circulante es el metabolito aumentado más significativamente durante la restricción calórica y las dietas cetogénicas, destacando el β-HB como un metabolito antienvejecimiento 11.
De hecho, la suplementación con β-HB extiende la vida útil de C. elegans en un 20% a través de las vías DAF-16/FOXO y SKN-1/Nrf y la regulación del envejecimiento y la longevidad 14. En mamíferos, la β-HB disminuye el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) y la senescencia de las células vasculares15. Además, la dieta cetogénica amplió significativamente la esperanza de vida media de los ratones y dio lugar a la preservación de la función física de las micosis envejecidas13. Además, se informó de que una dieta cetogénica cíclica reducía la mortalidad de mediana edad y mejoraba el rendimiento de la memoria en micosis envejecidas16.
La reprogramación de la edad y el rejuvenecimiento epigenético contribuyen a aumentar la esperanza de vida y a mejorar el rejuvenecimiento de la edad y los signos distintivos asociados a la aña17. Han surgido estudios de medicina regenerativa, allanando el camino para nuevas intervenciones terapéuticas para estas enfermedades asociadas a la edad. Aunque se siguen publicando muchos estudios sobre la dieta cetogénica y sus efectos terapéuticos en la medicina regenerativa durante el envejecimiento y específicamente para las enfermedades neurodegenerativas, el mecanismo molecular de los cuerpos cetónicos aún no se ha explorado a fondo. Una dieta cetogénica mostró un efecto neuroprotector en el sistema nervioso central (SNC) a través de la regeneración de los nervios ciáticos18. Una dieta cetogénica también restauró la integridad de los oligodendrocitos y aumentó la mielinización del SNC en un modelo murino de enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher 19. Además, la β-HB exógena mejoró la homeostasis de las células madre y la función de las células madre intestinales a través de la activación de la señalización Notch, que es un eje de señalización clave para la regeneración tisular20. Por lo tanto, las dietas β-HB y cetogénicas pueden considerarse mediadores importantes con potencial regenerativo que también tienen la capacidad de retardar los fenotipos asociados al envejecimiento.
Cánceres
El envejecimiento es el factor de riesgo más importante en el desarrollo de cáncer, que es una de las principales causas de mortalidad humana21. Las células cancerosas tienen alteraciones significativas en el metabolismo, lo que resulta en un aumento de las concentraciones de especies reactivas de oxígeno (ROS) derivadas de las mitocondrias, como el O2 y el H2O2. Las células cancerosas prefieren cambiar a la glucólisis aeróbica, conocida como efecto Warburg, para compensar la disfunción mitocondrial inducida por el aumento de los niveles de ERO22. Por lo tanto, reducir la disponibilidad de glucosa para las células cancerosas ofrece una opción terapéutica. Un estudio reciente sugiere que una dieta cetogénica mejora la respuesta terapéutica de las células cancerosas a través del estrés metabólico oxidativo selectivo23. Otros estudios en animales apoyan que una dieta cetogénica inhibe la progresión de la primaria tumor24 así como sistémica metastasis25,26. La ingesta crónica de una dieta occidental rica en carbohidratos produce niveles altos de insulina y de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), lo que promueve la proliferación de células tumorales 27. Además, se ha informado que las células cancerosas aumentan su dependencia de la glucosa en la sangre en respuesta a la demanda de crecimiento celular rápido, y otros estudios han sugerido que la glucosa puede tener un efecto directo o indirecto en la proliferación de células tumorales. Se ha informado repetidamente que las dietas cetogénicas restringidas en carbohidratos enriquecidas en grasa suprimen el cáncer de mama28. Además, se informó que los cuerpos cetónicos utilizados como fuente de combustible suprimían la proliferación de células cancerosas. En particular, los investigadores señalaron una mayor incidencia de cáncer de mama entre las personas con diabetes y obesidad, lo que confirma que una dieta baja en carbohidratos puede limitar el crecimiento tumoral 29. Por lo tanto, teniendo en cuenta el impacto de los carbohidratos en la promoción del cáncer de mama, la dieta cetogénica tiene el potencial de controlar o reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Otros estudios también informaron que una dieta cetogénica puede ser particularmente útil en el tratamiento del cáncer encefálico30,31, ya que los pacientes con la forma más común y agresiva de cáncer encefálico, el glioblastoma multiforme, mostraron una mejoría significativa tras la adopción de una dieta cetogénica32. Aunque es posible que no afecte de manera significativa la progresión de la enfermedad en cánceres avanzados y terminales, una dieta cetogénica es segura y tiene el potencial de mejorar la calidad de vida de los pacientes de cáncer en combinación con radiación u otras terapias contra el cáncer verificadas33,34. La evidencia anterior sugiere que estas terapias deben investigarse más a fondo para explorar las cetonas como posibles terapias adyuvantes con toxicidad mínima.
Trastornos neurológicos
A medida que aumenta la esperanza de vida de la población, muchos más ancianos sufren trastornos neurológicos, como epilepsia y demencia35. Hallazgos recientes han demostrado que los pacientes epilépticos tienen un mayor riesgo de demencia, en particular la enfermedad de Alzhéimer 36. La actividad cerebral excesiva en pacientes epilépticos causa convulsiones. Los medicamentos anticonvulsivos son efectivos solo para algunos pacientes con epilepsia, mientras que otros no responden a los medicamentos o experimentan efectos secundarios. Según muchos informes, una dieta cetogénica con una ingesta alta en grasas y baja en carbohidratos resulta en una mejora significativa en niños epilépticos intratables. La dieta cetogénica como tratamiento primario redujo las crisis epilépticas en más de la mitad y,por lo tanto, se ha utilizado en todo el mundo para la epilepsia pediátrica incurable 37, 38. Además, otros informes han documentado mejoras en la epilepsia y otras enfermedades neurológicas en pacientes que siguen una dieta cetogénica39, 40. Curiosamente, se informó que las cetonas alteran la microbiota intestinal para prevenir convulsiones y convulsiones tónico-clónicas espontáneas a través de la modulación de la relación GABA/glutamato hipocampal41.
La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa asociada a la edad más común y requiere una estrategia terapéutica efectiva debido a su creciente carga socioeconómica. El envejecimiento periférico causado por la inflamación, el sesgo de las células inmunitarias, la senescencia y la infección promueve aún más la incidencia y la progresión de la enfermedad de Alzhéimer 42. Esta enfermedad progresiva se caracteriza por enredos en el cerebro y una acumulación de placas de β-amiloide, que son marcadores conocidos de la enfermedad de Alzheimer y se cree que perjudican la memoria. Los estudios en animales han demostrado que el β-HB puede reducir potencialmente las placas de amiloide y, por lo tanto, los mecanismos para aumentar los niveles de β-HB en la sangre a través de una dieta cetogénica, la suplementación con KEs o el aceite de triglicéridos de cadena media (MCT) son potencialmente relevantes para la terapia de la enfermedad de Alzheimer. Además,se ha demostrado que el aumento de los niveles de cetonas como resultado de la manipulación de la dieta con aceite de KEs o MCT mejora algunos síntomas de la enfermedad de Alzheimer 43,44,45,46, 47.
Para evaluar el efecto de la dieta cetogénica en el rendimiento motor, se utilizaron dos líneas de ratones transgénicos, ratones APP/PS1 (modelo de depósito de amiloide) y ratones Tg4510 (modelo de depósito de tau) 44. Los ratones modelo alimentados con una dieta cetogénica durante tres meses mostraron un rendimiento significativamente mejor en las pruebas de comportamiento de rotarod que los del grupo de control, independientemente del genotipo. Los datos demuestran que las dietas cetogénicas pueden desempeñar un papel importante en la mejora del rendimiento motor en modelos de ratones44.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales acompañadas de deficiencia respiratoria mitocondrial48. Las dietas cetogénicas se están explorando como posibles terapias complementarias para la enfermedad de Parkinson debido a sus efectos protectores en el cerebro y el sistema nervioso, como se describe para la enfermedad de Alzheimer y la epilepsia. Se ha demostrado que las dietas cetogénicas protegen las neuronas de la sustancia negra contra la neurotoxicidad de la 6-hidroxidopamina en modelos de animales de ratón48. La 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) es una neurotoxina que causa neurodegeneración dopaminérgica y deficiencia mitocondrial que recuerda a la enfermedad de Parkinson. En un modelo de enfermedad de Parkinson murina inducido por MPTP, la neurodegeneración de dopamina causada por MPTP estaba parcialmente protegida por una infusión de cuerpos cetónicos. La inyección de β-HB en ratones confería protección parcial contra la neurodegeneración de dopamina y la deficiencia motora inducida por MPTP49. Por lo tanto,la infusión de cuerpos cetónicos o la adopción de una dieta cetogénica protegían contra el daño a los nervios y mejoraban la función motora en modelos animales de Parkinson 48, 49, lo que sugiere una mayor exploración del potencial de dichos tratamientos para pacientes con enfermedad de Parkinson.
Enfermedad cardiovascular
La obesidad se asocia con enfermedades cardiovasculares y conduce a complicaciones metabólicas, como la resistencia a la insulina50. Se ha informado que las dietas cetogénicas reducen el peso de manera más efectiva que la restricción calórica pura o una dieta baja en grasas 51,52,53. Además de la pérdida de peso, las dietas cetogénicas disminuyen los niveles de triglicéridos, colesterol LDL y glucosa en sangre y aumentan los niveles de colesterol HDL52, 54. Otro beneficio es que este tipo de dieta ayuda al individuo a sentirse menos hambriento, y los efectos inhibitorios de la cetosis también pueden ayudar a los individuos a consumir menos calorias55. Las dietas cetogénicas bajas en carbohidratos a menudo se practican para perder o mantener peso, pero los efectos metabólicos de la exposición prolongada a este tipo de dieta siguen siendo controvertidos, ya que la ingesta prolongada de una dieta cetogénica reduce la sensibilidad a la insulina y deteriora la tolerancia a la glucosa56. Estos resultados pueden revertir rápidamente los efectos de la obesidad. Por lo tanto, una dieta cetogénica intermitente se considera eficaz para reducir la obesidad.
El síndrome metabólico, que incluye intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2, está asociado con la envejecimienta57. Se ha demostrado que una dieta cetogénica mejora el control glucémico y las complicaciones diabéticas en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2. Estos pacientes pudieron detener o reducir sus medicamentos para la diabetes al comer cetonas, reducir el peso y reducir los triglicéridos y la presión sanguine58,59,60. En ratas, el mantenimiento de una dieta cetogénica durante 8 semanas disminuyó la sensibilidad a la insulina periférica y alteró la tolerancia a la glucosa; sin embargo, el retorno a la dieta normal de comida después de una dieta cetogénica resultó en una reversión dramática de estos efectos. Por lo tanto, el mantenimiento a largo plazo de una dieta cetogénica afecta negativamente la homeostasis de la glucosa, pero este efecto puede revertirse rápidamente al cesar una dieta cetogénica56. Por lo tanto, se puede postular que el consumo directo de cuerpos cetónicos, específicamente β-HB, es una forma más eficiente de controlar el síndrome metabólico.
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), que también es común en los ancianos, está estrechamente relacionada con la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico y la obesidad. Las personas con EHGNA tienen un exceso de triglicéridos intrahepáticos. Una dieta cetogénica redujo significativamente los triglicéridos hepáticos en sujetos con EHGNA en comparación con la restricción calórica 61, y otro informe demostró una mejoría de la EHGNA en pacientes que adoptaron una dieta cetogénica62,63.
Objetivos moleculares de β-HB
El beneficio de la dieta cetogénica ahora se comprende bien al aumentar el apoyo científico. Al ser más que un metabolito, el β-HB tiene la capacidad de desencadenar y controlar una variedad de eventos de señalización con implicaciones para muchas enfermedades metabólicas. Sin embargo, tiene un amplio espectro de dianas a nivel molecular, y las principales dianas moleculares son el inflamasoma NLRP3, las proteínas de unión al ARN y los receptores acoplados a proteínas G (Fig. 3). Además, el β-HB también se ha identificado como un modificador epigenético que puede atacar el ADN y las histonas. Por ejemplo, la β-HB es un inhibidor endógeno de muchas proteínas desacetilasas (HDACs) y un modulador de β-hidroxibutirilación (Fig. 3), que es un nuevo tipo de mecanismo regulador epigenético. Por lo tanto, una comprensión clara de las asociaciones entre el metabolismo del β-HB y la epigenética proporcionaría una forma de desarrollar nuevas intervenciones farmacológicas para mejorar una variedad de condiciones patológicas.
β-HB directa o indirectamente interactúa con muchas proteínas celulares en diferentes orgánulos. el β-HB actúa como agonista o antagonista de los dos GPCR FFAR3 y HCAR2 en la membrana plasmática. β-HB se une directamente a hnRNP A1 para regular la estabilidad del ARNm Oct4. la β-HB suprime la inflamación mediante la inhibición de la formación de inflamasomas NRLP3 o de su actividad. Específicamente, el β-HB también regula las proteínas nucleares. el β-HB es un inhibidor de HDAC que también regula las histonas y el p53 a través de la β-hidroxibutirilación.
Histonas desacetilasas
El aumento de β-HB por ayuno o restricción calórica dio lugar a la acetilación global de histonas en ratones a través de la inhibición de las histonas desacetilasas de clase I (HDAC) (HDAC1, 2, 3 y 8), que también se denominan sirtuinas y comprenden una familia de proteínas que regulan expresión génica 64, 65. La inhibición de HDACs por β-HB aumentó la expresión de los genes Foxo3a y MT2 que codifican factores de resistencia al estrés oxidativo65. Además, el β-HB previno la retracción del proceso microglial y los comportamientos depresivos por inhibición de HDAC. la ramificación inducida por β-HB y la activación de Akt en la microglía abrogaron la actividad de HDAC, lo que resultó en una mayor reducción de la neuroinflamación en microglia66. El butirato es un ácido carboxílico de cadena corta producido en el intestino. Estudios recientes informaron que el butirato similar estructural y funcionalmente inhibe la HDAC de manera más efectiva que el β-HB. En modelos de roedores, la suplementación con butirato induce la expresión de genes metabólicamente importantes que pueden mejorar la sensibilidad a la insulina vinculada al aumento del gasto de energía67. Esto incluye el coactivador gamma del receptor activado por proliferador de peroxisomas 1-alfa (PGC1-α), la palmitoiltransferasa 1B de carnitina (CPT1b), las sirtuinas mitocondriales, la superóxido dismutasa 2 (SOD2) y la catalasa 68.
Receptores acoplados a proteínas G
se ha notificado que el β-HB se une directamente al receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA2). El HCA2 es un receptor acoplado a la proteína G de alta afinidad (GPCR), que es un receptor para el ácido nicotínico con una concentración efectiva media-máxima (CE50) de 0,7 mM69. Como GSK256073, un agonista selectivo de HCA2, reduce los niveles de AFF a través de la inhibición de la lipólisis y la glucosa en diabetes tipo 270, el β-HB también puede reducir los niveles de AFF y glucosa a través de la acción como agonista de HCA2 para inhibir la actividad aterogénica.
La expresión de HCA2 no está limitada en los adipocitos, sino que también se expresa en neutrófilos y macrófagos residentes, así como en el cerebro. En un modelo de accidente cerebrovascular, se identificó que el HCA2 es necesario para el efecto neuroprotector de β-HB y la dieta cetogénica, ya que este efecto se pierde en los ratones HCA2−/−. Además, se sabe que la activación cetogénica de HCA2 inducida por la dieta proporciona señales neuroprotectoras a través de la infiltración no inflamatoria de macrófagos al cerebro isquémico. la β-HB, a través de su actividad agonista HCA2, indujo un fenotipo neuroprotector, ya que los monocitos y macrófagos dependen de la producción de prostaglandina D2 (PGD2) por la ciclooxigenasa 1 (COX1) y la síntesis hematopoyética de PGD271. Mecánicamente, la PGD2 liberada por monocitos y macrófagos media el efecto neuroprotector de la HCA2 al resolver la inflamación e inhibir la cinasa IkB (IKK) y la NF-kB, que son actores clave en el daño cerebral isquémico.
Otro receptor de β-HB es el receptor 3 de FFA (FFAR3, GPR41), que controla el gasto de energía corporal para mantener la homeostasis metabólica. Activado por ácidos grasos de cadena corta (AGCS) y β-HB que es producido por el hígado al morir de hambre, este receptor inhibe los canales de calcio de tipo N y modula la actividad de las neuronas simpáticas a través de una cascada de señalización que involucra las subunidades β y γ de su proteína G acoplada fosfolipasa C (PLC) y quinasas MAP, como ERK. Por lo tanto, este factor puede regular el gasto de energía a través de sus efectos en el control de la frecuencia cardíaca del sistema nervioso simpático. la β-HB suprimió la actividad del sistema nervioso simpático al antagonizar el FFAR3 durante la inanición o en condiciones diabéticas72.
Proteínas de unión al ARN
El β-HB se une directamente a varias proteínas de unión al ARN, incluidas la ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1 (hnRNP A1), el factor de empalme prolina y glutamina ricos (SFPQ) y la proteína de unión al ARN FUS / TLS. hnRNP A1 es un socio dominante de unión de β-HB en las células vasculares, como las células endoteliales y de músculo liso 15. La regulación ascendente de la β-HB circulante retrasa el progreso del envejecimiento de los ratones al prevenir la senescencia de las células vasculares. Además, hnRNP A1 antagonizó la senescencia celular y el SASP a través de la estabilización de los ARNM Oct4 y Sirt115,73. Además, una disminución constitutiva en los niveles y actividades de hnRNP A1 o A2 en fibroblastos senescentes suele ir acompañada de un aumento en el nivel de la isoforma p16 (INK4a), que es un marcador de envejecimiento primario74. Además, la SFPQ y la UFS también están altamente asociadas con enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad y esclerosis lateral amiotrófica 75,76.
NLRP3
Aunque varios estudios han indicado que la restricción calórica o una dieta cetogénica reduce el estrés oxidativo y la inflamación, el impacto de una respuesta inmune innata mediada por β-HB sigue sin aclararse77. β-HB suprime la activación del inflamasoma de proteína 3 (NLRP3) que contiene dominios NOD, LRR y pirina, previniendo el flujo de K+ y reduciendo la proteína similar a la mancha asociada a la apoptosis con oligomerización del dominio de reclutamiento de caspasa (ASC) y formación de motas78. Curiosamente, S-β-HB, un enantiómero quiral de β-HB, exhibe una capacidad inhibitoria similar, pero moléculas estructuralmente relacionadas, como AcAc, butirato y acetato, no inhiben la actividad de NLRP378. Además, la inhibición del inflamasoma NLRP3 no se basa en la proteína desacoplante-2 (UCP2), la sirtuina-2 (SIRT2), el GPCR FFAR3 o HCAR2, que se han descrito como moléculas diana de β-HB. Estas observaciones indican que la supresión de la inflamación por restricción calórica o una dieta cetogénica se produce a través de la regulación ascendente de la orientación β-HB de la inflamación NRLP378.
β-hidroxibutirilación
la β-hidroxibutirilación, un nuevo tipo de modificación de histonas, se ha descrito como una marca reguladora epigenética enriquecida en promotores de genes activos79. Se verificaron cuarenta y cuatro sitios de β-hidroxibutirilación no redundantes en residuos de lisina de histonas en células humanas y de ratón, lo que ofrece información sobre una nueva marca reguladora epigenética que controla la expresión génica diversa en asociación con la restricción calórica o una dieta cetogénica79. Este estudio también verificó que la β-hidroxibutirilación es una de las modificaciones postraduccionales de p53, que es uno de los supresores tumorales más estudiados y también está altamente asociado con senescencia y apoptosis. se ha demostrado que la actividad de p53 está finamente afinada por varias modificaciones postraduccionales, incluyendo acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, sumoilación y neddilación. la β-hidroxibutirilación se observa en los sitios de acetilación de las lisinas 120, 319 y 370 de p53. Dado que la β-hidroxibutirilación compite con la acetilación en p53, un aumento de β-HB debido a la restricción calórica o una dieta cetogénica reduciría la acetilación de p53, afectando la actividad de p5380. Además, se identificó β-hidroxibutirilación en histonas, ofreciendo un nuevo tipo de regulación de la cromatína79.
Estos resultados sugieren que las modificaciones epigenéticas y postraduccionales mediadas por β-HB pueden desempeñar un papel crítico en la regulación de la expresión génica y la transducción de señales (Figs. 3, 4). Aunque la regulación de la β-hidroxibutirilación y las enzimas involucradas en este proceso no están claras, un informe reciente demostró que Sirt3 es una enzima crucial involucrada en la des-β-hidroxibutirilación de HDAC81. Una mayor caracterización de dianas y reguladores de la β-hidroxibutirilación podría ofrecer un enfoque novedoso para revelar los mecanismos moleculares de la β-HB en asociación con la restricción calórica y una dieta cetogénica.
Las moléculas diana y la señalización celular de β-HB están asociadas con el proceso de envejecimiento, que se acelera por la senescencia y la inflamación. β-HB retrasa la senescencia a través de la inhibición de HDAC, la expresión de Oct4 mediada por hnRNP A1 y la β-hidroxibutirilación en p53. Además, la β-HB suprime la inflamación mediante la inhibición de NLRP3 o la activación de HCAR2 y reduce la contribución a las enfermedades asociadas al envejecimiento.
Perspectivas
Además de actuar como una fuente de energía alternativa, el β-HB es también un metabolito potente que regula las señales celulares al dirigirse a diversas biomoléculas. la β-HB es una molécula diminuta que puede pasar fácilmente a través de las membranas celulares y circular por todo el cuerpo en los vasos sanguíneos, llegando incluso al cerebro a través de la barrera hematoencefálica (BBB). Esta característica proporciona una ventaja a β-HB sobre otros medicamentos existentes para el tratamiento de enfermedades neurológicas. Además, el β-HB también logra el paso a través de las membranas celulares y regula las proteínas en varios orgánulos celulares. la β-HB afecta los factores de señalización, como los GPCR en el citoplasma, las histonas en el núcleo y los HDACs, hnRNP A1 y p53 en el citoplasma. Numerosos estudios han informado que la β-HB mejora las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades cardiovasculares relacionadas con el envejecimiento. Hasta la fecha, la dieta cetogénica se ha utilizado para aliviar los síntomas de enfermedades, como el cáncer, el síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas, como agentes terapéuticos adyuvantes. La validación en estudios adicionales en profundidad establecerá la β-HB como una nueva opción terapéutica para estas afecciones. Además, el uso de este factor como terapia requiere la optimización de la dosis terapéutica de β-HB a través de estudios farmacocinéticos in vivo. Dado que las diferencias individuales dificultan el control de los niveles óptimos de β-HB circulantes mediante la restricción calórica o una dieta cetogénica, es necesario desarrollar opciones de tratamiento ajustables, como la administración de KE. Como los cambios abruptos en el β-HB circulante pueden alterar la homeostasis de la energía, el enantiómero quiral s-β-HB puede ofrecer una opción potencial para la terapéutica, ya que esta molécula no se puede usar como un metabolito de energía alternativo. Además, el s-β-HB no es consumido por el sistema fisiológico, y la vida media del s-β-HB en circulación es más larga que la del β-HB. Como el β-HB alivia varios síntomas de enfermedades asociadas a la edad y fenotipos de envejecimiento a través de mecanismos moleculares diversos y aún desconocidos, la evaluación del β-HB y/o del s-β-HB como agente terapéutico es un enfoque importante para el tratamiento de la población envejecida.