James Lind and scurvyEdit

et portræt af skotsk læge James Lind (1716-1794)

In 1747, James Lind (1716-1794), skibets læge på HMS Salisbury, gennemførte det første kliniske forsøg, da han undersøgte effektiviteten af citrusfrugter i tilfælde af skørbug. Han delte tilfældigt tolv skørbugspatienter, hvis” sager var så ens som jeg kunne have dem”, i seks par. Hvert par fik et andet middel. Ifølge Lind ‘ s 1753-afhandling om skørbug i tre dele indeholdende en undersøgelse af sygdommens art, årsager og helbredelse sammen med et kritisk og kronologisk billede af, hvad der er blevet offentliggjort om emnet, var retsmidlerne: en liter cider om dagen, femogtyve dråber eliksir vitriol (svovlsyre) tre gange om dagen, to skefulde eddike tre gange om dagen, et kursus havvand (en halv pint hver dag), to appelsiner og en citron hver dag og electuary, (en blanding indeholdende hvidløg, sennep, balsam af Peru og myrra).

Han bemærkede, at parret, der havde fået Appelsiner og citroner, var så genoprettet til helbred inden for seks dages behandling, at den ene af dem vendte tilbage til tjeneste, og den anden var godt nok til at deltage i resten af de syge.

Animal magnetismEdit

i 1784 undersøgte den franske kongelige kommission eksistensen af dyremagnetisme og sammenlignede virkningerne af angiveligt” magnetiseret “vand med det af almindeligt water.It han undersøgte ikke den praksis, som hans medarbejder Charles d’ Eslon (1739-1786) havde.

Perkins traktoreredit

i 1799 undersøgte John Haygarth effektiviteten af medicinske instrumenter kaldet “Perkins traktorer” ved at sammenligne resultaterne fra dummy træ traktorer med et sæt angiveligt “aktive” metal traktorer og offentliggjorde sine resultater i en bog om fantasien som årsag& som en kur mod lidelser i kroppen.

Flint og placebo active treatment comparisonEdit

i 1863 gennemførte Austin Flint (1812-1886) det første forsøg nogensinde, der direkte sammenlignede effekten af en dummy simulator med effekten af en aktiv behandling; selvom Flints undersøgelse ikke sammenlignede de to mod hinanden i samme retssag. Alligevel var dette en betydelig afvigelse fra den (daværende) sædvanlige praksis med at kontrastere konsekvenserne af en aktiv behandling med det, Flint beskrev som “sygdommens naturlige historie”.: 18

Flints papir er første gang, at han betegner “placebo” eller “placeboic remedy” blev brugt til at henvise til en dummy simulator i et klinisk forsøg.

… for at sikre den moralske virkning af et middel, der blev givet specielt til sygdommen, blev patienterne anbragt på brugen af en placebo, som i næsten alle tilfælde bestod af tinkturen af kvassia, meget stort set fortyndet. Dette blev givet regelmæssigt og blev kendt i mine afdelinger som det placeboiske middel mod gigt.

Flint:21 behandlede 13 hospitalsindsatte, der havde gigtfeber; 11 var “akutte” og 2 var “subakutte”. Han sammenlignede derefter resultaterne af hans dummy “placeboic remedy” med resultaterne af den aktive behandlings allerede godt forståede resultater. (Flint havde tidligere testet og rapporteret om den aktive behandlings effekt.) Der var ingen signifikant forskel mellem resultaterne af den aktive behandling og hans “placeboic remedy” i 12 af tilfældene med hensyn til sygdomsvarighed, varighed af rekonvalescens, antal berørte led og fremkomst af komplikationer.:32-34 i det trettende tilfælde udtrykte Flint en vis tvivl om, hvorvidt de særlige komplikationer, der var opstået (nemlig perikarditis, endokarditis og lungebetændelse) ville have været forhindret, hvis dette emne straks havde fået den “aktive behandling”.:36

Jellinek and headache remedy ingredienseredit

Jellinek i 1946 blev bedt om at teste, om hovedpinemedicinens samlede virkning ville blive reduceret, hvis visse ingredienser blev fjernet. I post-Anden Verdenskrig 1946 blev farmaceutiske kemikalier begrænset, og en U. S. hovedpine remedy producent solgte et lægemiddel sammensat af tre ingredienser: A, b og c, og kemisk b var især mangelvare.

Jellinek oprettede et komplekst forsøg med 199 forsøgspersoner, som alle led af “hyppig hovedpine”. Forsøgspersonerne blev tilfældigt opdelt i fire testgrupper. Han forberedte fire testlægemidler, der involverede forskellige permutationer af de tre lægemiddelbestanddele, med placebo som videnskabelig kontrol. Strukturen af dette forsøg er signifikant, fordi i disse dage den eneste gang placebo nogensinde blev brugt “var at udtrykke effektiviteten eller ikke-effekten af et lægemiddel med hensyn til “hvor meget bedre” lægemidlet var end “placebo”.: 88 (Bemærk, at forsøget udført af Austin Flint er et eksempel på en sådan lægemiddeleffektivitet vs. placebo-effektivitetsforsøg.) De fire testlægemidler var identiske i form, størrelse, farve og smag:

• lægemiddel A: indeholdt A, b og c.
• lægemiddel B: indeholdt A og c.
• lægemiddel C: indeholdt A og b.
• lægemiddel D: En ‘simulator’, indeholdt “almindeligt lactat”.

hver gang et individ havde hovedpine, tog de deres gruppes udpegede testlægemiddel og registrerede, om deres hovedpine var blevet lettet (eller ej). Selvom “nogle forsøgspersoner kun havde tre hovedpine i løbet af en to-ugers periode, mens andre havde op til ti angreb i samme periode”, viste dataene en “stor konsistens” på tværs af alle forsøgspersoner:88 hver anden uge blev gruppernes lægemidler ændret; så ved udgangen af otte uger havde alle grupper testet alle stoffer. Det fastsatte lægemiddel (dvs., A, B, C eller D) blev taget så ofte som nødvendigt over hver to-ugers periode, og de to-ugers sekvenser for hver af de fire grupper var:

1. A, B, C, D
2. B, A, D, C
3. C, D, A, B
4. D, C, B, A.

over hele populationen af 199 forsøgspersoner var der 120 “forsøgspersoner, der reagerede til placebo” og 79 “forsøgspersoner, der ikke reagerer på placebo”.: 89

Ved den indledende analyse var der ingen forskel mellem de selvrapporterede “succesrater” for lægemidler A, B og C (henholdsvis 84%, 80% og 80%) (“succesraten” for det simulerende placebo-lægemiddel D var 52%); og ud fra dette viste det sig, at ingrediens b var helt unødvendig.

imidlertid viste yderligere analyse af forsøget, at ingrediens b yder et væsentligt bidrag til lægemidlets effektivitet. Ved at undersøge hans data opdagede Jellinek, at der var en meget signifikant forskel i respons mellem de 120 placebo-respondenter og de 79 ikke-respondenter. De 79 ikke-respondenters rapporter viste, at hvis de blev betragtet som en helt separat gruppe, var der en signifikant forskel på “succesraten” for lægemidler A, B og C: nemlig. Henholdsvis 88%, 67% og 77%. Og fordi denne signifikante forskel i lindring fra testmedicinerne kun kunne tilskrives tilstedeværelsen eller fraværet af ingrediens b, konkluderede han, at ingrediens b var afgørende.

to konklusioner kom fra dette forsøg:

• Jellinek,:90 efter at have identificeret 120 “placebo-reaktorer”, fortsatte med at antage, at alle af dem måske har lidt af enten “psykologisk hovedpine” (med eller uden ledsager “hypokondriasis”) eller “ægte fysiologisk hovedpine tilgængelig for forslag”. Ifølge denne opfattelse har den grad, i hvilken et “placebo-respons” er til stede, en tendens til at være et indeks over den psykogene Oprindelse af den pågældende tilstand.:777
• det indikerede, at mens en given placebo var inert, kan en respondent på den pågældende placebo reagere af en lang række årsager, der ikke er forbundet med lægemidlets aktive ingredienser; og ud fra dette kan det være vigtigt at pre-screene potentielle testpopulationer og behandle dem, der manifesterer placebo-respons som en særlig gruppe, eller fjerne dem helt fra testpopulationen!

MRC og randomiserede forsøgredit

det plejede at være, at det første randomiserede kliniske forsøg nogensinde var forsøget udført af Medical Research Council (MRC) i 1948 i effekten af streptomycin til behandling af lungetuberkulose. I dette forsøg var der to testgrupper:

1. dem “behandlet af streptomycin og sengeleje” og
2. dem “ved sengeleje alene” (kontrolgruppen).

hvad der gjorde denne forsøgsroman var, at forsøgspersonerne tilfældigt blev tildelt deres testgrupper. Den up-to-that-time praksis var at allokere emner skiftevis til hver gruppe, baseret på den rækkefølge, de præsenterede for behandling. Denne praksis kunne være partisk, fordi de, der indrømmer hver patient, vidste, hvilken gruppe patienten ville blive tildelt (og derfor kan beslutningen om at indrømme eller ikke indrømme en bestemt patient blive påvirket af eksperimentatorens viden om arten af deres sygdom og deres viden om den gruppe, som de ville besætte).

for nylig er et tidligere MRC-forsøg på antibiotikumet patulin i løbet af forkølelse blevet foreslået at have været det første randomiserede forsøg. Et andet tidligt og indtil for nylig overset randomiseret forsøg blev offentliggjort på strophanthin i et lokalt finsk tidsskrift i 1946.