introduktion

for at Tillad vækst og reparation af menneskekroppen, ældre senescent celler skal fjernes og erstattes med yngre, mere effektive. Kernen i denne proces er celledeling, som ikke kun er vigtig for at opretholde den fysiske krop, men også for at sikre genarv og genetisk mangfoldighed.

en tilstand af strøm

det er en almindelig misforståelse, at kroppens organer, når de først er dannet, forbliver statiske og kun gradvist slides ud, når vi bliver ældre. I virkeligheden er de fleste væv, der udgør organerne, i en permanent tilstand af strømning, da ældre celler kontinuerligt gennemgår apoptose (programmeret celledød), før de nedbrydes og erstattes med nye (Elmore, 2007).

kernen i denne proces med cellulær udskiftning er celledeling, som sikrer en kontinuerlig forsyning af unge ‘datterceller’ til at erstatte deres slidte ‘forældre’. Denne udskiftning af senescent celler sikrer, at organerne fungerer optimalt i hele vores liv, selvom aldringsprocessen til sidst begynder at tage sin vejafgift.

celler i forskellige dele af kroppen fornyes med forskellige hastigheder; for eksempel opdeles epitelceller og neutrofiler hurtigt, mens hepatocytter og adipocytter opdeles langsomt. Et par celletyper, såsom nogle neuroner og øjenlinsecellerne, menes at vare livet ud. Dette betyder, at forskellige væv og organer har forskellige aldre (boks 1).

interfase

på et hvilket som helst tidspunkt er de fleste celler i kroppen ikke i en aktiv delingstilstand, men i interfase – en stabil tilstand mellem faser af celledeling. Dette er den tid, hvor cellerne vokser, modnes og udfører deres normale fysiologiske funktioner. En typisk menneskelig celle tilbringer omkring 95% af sin tid i interfase (Cooper og Hausman, 2015).

under interfase har kernen i en celle et granulært udseende på grund af tilstedeværelsen af kromatin (se del 1 For flere detaljer). På dette tidspunkt er DEOKSYRIBONUKLEINSYRE (DNA) ret løst arrangeret uden synlige kromosomer i den nukleare kuvert. Lige før celledeling finder DNA – replikation sted-dette sikrer, at en identisk kopi af den genetiske plan (genom) kan overføres til de fremtidige datterceller.

DNA-replikation

den første artikel i denne serie undersøgte baseparringen af nukleotider og beskrev den komplementære karakter af purin-og pyrimidinbaser (Knight and Andrade, 2018). DNA-komplementær baseparringsregel er:

• adenin parrer altid med thymin (a-t)
• cytosin parrer altid med guanin (C-G)

denne komplementære baseparring danner grundlaget for DNA-replikation under interfase.

DNA-replikation er afhængig af to cellulære:

• Helicase – dette afvikler en lille del af DNA-dobbeltspiralen for at gøre den enkeltstrenget. Denne proces beskrives ofte som analog med at fortryde en lynlås; når DNA ‘ et er enkeltstrenget, udsættes nukleotidbaserne for moderstrengen;
• DNA-polymerase – dette udfylder de udsatte huller ved hjælp af de komplementære baseparringsregler. Resultatet er to nye datterstrenge af DNA, der er genetisk identiske med moderstrengen.

DNA-replikation kaldes ofte ‘semi-konservativ’, da hver datter DNA-dobbelt spiral vil have en streng afledt af den oprindelige forældrespiral og en helt ny streng konstrueret fra nukleotiderne, der er blevet slidset i deres komplementære baseparringspositioner af DNA-polymerase (Fig 1).

processen med DNA-replikation er utrolig hurtig, og der opstår ofte tilfældige fejl. DNA-polymeraser har en ‘korrekturlæsning’ evne, der giver dem mulighed for at dobbelttjekke de nye datterstrenge for nøjagtighed og rette eventuelle fejl (Reha-Krantse, 2010); dog overses fejl undertiden, hvilket potentielt resulterer i genetiske mutationer, der kan føre til en række sygdomme, herunder malignitet.

mitose

celledeling forekommer enten gennem mitose eller meiose. Mitose, ofte omtalt som den’ normale ‘ celledeling, er afgørende for vækst og reparation af den menneskelige krop. De fleste nukleerede humane celler har 46 kromosomer synlige under celledeling – dette kaldes det diploide tal (se del 1). Under mitose opretholdes det diploide tal strengt, og forudsat at der ikke er nogen DNA-replikationsfejl, modtager alle datterceller et komplement af DNA, der er identisk med deres moderceller.

mitose forekommer i fire faser: profase, metafase, anafase og telofase (Fig 2).

profase

i profase stopper den normale transkription og translation af DNA, der kræves til proteinsyntese (se del 3), og det løst arrangerede DNA i kernen, der er karakteristisk for interfasen, bliver tæt afviklet af f.eks. Dette resulterer i, at DNA kondenserer til kromosomer (se del 1).

udseendet af kromosomer i kernen under profase indikerer overhængende celledeling. På dette stadium, da DNA allerede er blevet replikeret, består hvert kromosom af to identiske søsterkromatider (nøjagtige kopier af det replikerede kromosom), der er forbundet i en central region, centromeren.

kernemembranen bryder gradvist ned og efterlader kromosomerne flydende fri i cytoplasmaet.

metafase

cytoplasmatiske organeller kaldet centrioler producerer tynde kontraktile spindelrør, der er fastgjort til hvert kromosom ved dets centromere og danner et stillads. Centriolerne og spindelrørene manøvrerer hvert kromosom ind i det centrale område (ækvator) af cellen.

anafase

spindelrørene trækker sig sammen og trækker derved hvert kromatid adskilt fra dets identiske søster og mod modsatte poler i cellen.

telofase

de adskilte kromatider isoleres nu ved de to modsatte poler i cellen, hvor de danner to sæt på 46 kromosomer hver. Nye nukleare membraner begynder at danne sig omkring hvert diploid sæt kromosomer. Cytoplasmaet mellem de to nye kerner begynder at spaltes gennem en proces kaldet cytokinesis, hvilket til sidst resulterer i fuldstændig adskillelse i to nye celler.

Cytokinesis sikrer, at hver dattercelle modtager en del af cytoplasma inklusive dets essentielle organeller, såsom mitokondrier og endoplasmatisk retikulum. Dette sikrer, at hver ny celle har de intracellulære komponenter til at opbygge sine egne molekyler og foretage cellulær metabolisme, så den kan vokse, modnes og overleve uafhængigt.

gradvist bliver kromosomerne i hver kerne mindre adskilte, da de kondenserer, hvilket resulterer i mindre tæt arrangeret DNA. Nukleoplasmens granulære udseende genoprettes, hvilket indikerer, at cellen vender tilbage til interfase. Gensekvenserne kodet i det løst arrangerede DNA i kernen kan nu transkriberes frit til ribonukleinsyre (RNA) og til sidst oversættes til proteinerne, der tillader cellulær vækst og driver cellulær metabolisme (se del 3).

kontrol af mitose

mitose overvåges via en række ‘kontrolpunkter’, der sikrer den nøjagtige koordinering af hvert trin i celledeling. Desværre, selv med strenge kvalitetskontrolmekanismer på plads, kan celledelingsprocessen blive dysreguleret og ukontrolleret, hvilket undertiden resulterer i malignitet (British Society for Cell Biology).

meiose

den anden type celledeling, meiose, vedrører kun kimcellerne i testiklerne og æggestokkene. Det er afgørende for dannelsen af kønsceller – sædceller og æg – og er ansvarlig for at indføre genetisk variation ved at ‘blande’ vores ‘dæk af gener’, hvilket sikrer, at generne, der bæres af sædceller og æg, er meget variable.

under meiose halveres det diploide antal kromosomer (46) for at sikre, at sædceller og æg har det haploide antal kromosomer (23), således at det diploide antal gendannes under befrugtningen, når en haploide sæd trænger ind i et haploide æg. Det sikrer også, at hvert afkom modtager omtrent halvdelen af deres gener fra moderen og halvdelen fra faderen. I modsætning til hvad der sker i mitose, modtager datterceller ikke et identisk komplement af DNA fra deres moderceller.

meiose forekommer i to faser, meiose i (Fig 3) og meiose II (Fig 4), som hver omfatter fire faser (profase, metafase, anafase og telofase).

meiose I

profase I. Som i mitose forekommer DNA-replikation under interfase, så i begyndelsen af profase I består hvert kromosom af to identiske kromatider. I hvert af de 23 par kromosomer, der er til stede i vores celler, vil et kromosom være kommet fra moderen og et fra faderen. Disse homologe kromosomer parrer sig meget tæt, så segmenter af tilstødende søsterkromatider kan byttes i en proces kaldet ‘krydsning’. Under krydsning skæres sektioner af moder-og faderkromosomer, udveksles og splejses på plads, hvor de resulterende nye kromosomer har forskellige sortiment af gener. Denne proces sikrer genetisk variation og er stort set ansvarlig for den genetiske og fysiske mangfoldighed i befolkningen. Efter krydsning bryder den nukleare kuvert gradvist ned og efterlader kromosomerne suspenderet i cytoplasmaet.

metafase I. Spindelrør dannes og fastgøres til kromosomerne ved deres centromerer. Kromosomerne manøvreres ind i det centrale område af cellen (ækvator).

anafase I. spindelrørene trækker sig sammen og trækker hvert medlem af hvert homologt par kromosomer fra hinanden til modsatte poler i cellen. Arrangementet af moder-og faderkromosomer under metafase i og deres efterfølgende adskillelse under anafase i er helt tilfældigt. Dette uafhængige sortiment af kromosomer sikrer, at sædceller og æg får en god blanding af moder-og faderkromosomer.

telofase I. Antallet af kromosomer ved hver pol i cellen er reduceret med halvdelen fra 46 (diploid nummer) til 23 (haploid nummer). En ny kernemembran dannes gradvist omkring hvert haploid sæt kromosomer, og cytokinesis fører til spaltning af cytoplasmaet. Dette producerer til sidst to nye haploide datterceller.

meiose II

hver ny haploid dattercelle gennemgår nu en anden fase af celledeling, meiose II (Fig 4). Stadierne af meiose II er i de fleste henseender identiske med dem af mitose:

• profase II – kernemembranen bryder sammen og efterlader kromosomerne suspenderet i cytoplasmaet;
• metafase II – spindelrørene dannes, fastgøres til centromeren af hvert kromosom og manøvrerer kromosomerne ind i ækvatorialområdet;
• anafase II – spindelrørene trækker sig sammen og trækker hvert kromatid bortset fra dets søsterkromatid mod de modsatte poler i cellen;
• telofase II – der dannes en ny nuklear konvolut omkring hvert haploide sæt af kromosomer; af kromosomer og cytokinesis resulterer i spaltning af cellen; dette producerer to nye haploide datterceller.

Gametdannelse

hos mænd dannes sædceller i testikernes seminiferøse tubuli. Kimcellerne i testiklerne (spermatogonia) giver anledning til diploide primære spermatocytter, som derefter gennemgår meiose, hvilket resulterer i fire haploide sædceller. Voksne mænd producerer et stort antal sædceller med en hastighed på 80-300 millioner om dagen.

antallet af æg produceret af kvinder i deres reproduktive år er signifikant lavere. Ovariernes kimceller (oogonia) giver anledning til diploide primære oocytter, som derefter gennemgår meiose for at danne haploide æg (oocytter). Cirka to millioner æg er til stede ved fødslen, men de fleste af dem degenererer gradvist med alderen. Dette betyder, at en kvinde i løbet af sine frugtbare år kun frigiver i gennemsnit omkring 400 levedygtige æg (VanPutte et al., 2017).

Nondisjunction

nøglefunktionen af meiose er at skabe gameter, der har det haploide antal 23 kromosomer. Med alderen bliver adskillelsen af homologe kromosomer, der opstår under meiose, mindre effektiv, hvilket betyder, at ekstra kromosomer kan overføres til kønscellerne. Dette fænomen kaldes nondisjunction.

Nondisjunction resulterer almindeligvis i æg hos ældre kvinder, der har en ekstra kopi af kromosom 21. Når en sædcelle befrugter et sådant æg, leverer den sin egen kopi af kromosom 21, hvilket resulterer i trisomi 21 og en baby med nedsat syndrom (se del 1).

selvom moderens alder almindeligvis er citeret som den største risikofaktor for at få et barn med en kromosomforstyrrelse, anerkendes det nu, at neds syndrom og andre eksempler på aneuploidi (ekstra eller manglende kromosomer) også rutinemæssigt forekommer som et resultat af ikke-nedbrydning under dannelsen af sædceller.

selvom moderens alder ofte nævnes som den vigtigste risikofaktor for at have en baby med neds syndrom eller andre typer aneuploidi, ved vi nu, at faderens alder også er en risikofaktor, da disse genetiske tilstande også forekommer som et resultat af ikke-afbrydelse under dannelsen af sædceller (US National ned syndrom Society). Nuværende beviser tyder på, at omkring 90% af tilfældene med trisomi 21 skyldes en ekstra kopi af kromosom 21 i ægget, omkring 4% fra en ekstra kopi i sædcellerne og de resterende tilfælde fra fejl i celledeling under prænatal udvikling (US National Institute of Child Health and Human Development).

konklusion

gener er de grundlæggende Arveenheder. Krydsningen af kromosomer under meiose og det uafhængige sortiment af kromosomer sikrer, at sædceller og æg har en tilfældig kombination af gener arvet fra moderen og faderen. Dette garanterer genetisk mangfoldighed. Gener koder i sidste ende information til at konstruere de proteiner, der bygger vores kroppe og de stoffer, der styrer vores biokemi. Del 3 vil undersøge oversættelsen af DNA-sekvenser til proteiner.

• efter at have læst denne artikel, test din viden med NT selvvurdering. Hvis du scorer 80% eller mere, kan du hente et personligt certifikat og gemme i din NT-portefølje som bevis for CPD til forlængelse
• tag NT-selvvurderingen for denne artikel