ataksi

ataksi defineres som manglende bevægelseskoordinering (uregelmæssig karakter af bevægelse eller kropsholdning, dysmetria, dyssynergi, dysdiadochokinesi, dysartria, oculomotoriske forstyrrelser). Arvelig ataksi skyldes neurodegeneration af rygmarven (Friedreich ataksi) eller cerebellum (ataksi–telangiectasia, Niemann Pick disease, Marinesco–Sj Lutgren syndrom), med de fleste tilfælde med begge til en vis grad (spinocerebellar ataksi) . Gangart ataksi kan også være sekundær til perifer sensorisk dysfunktion . Cerebellar ataksi forekommer hyppigt i neurodegenerative og arvelige metaboliske sygdomme.

de arvelige cerebellare ataksier (CAs) er en genetisk heterogen gruppe af neurodegenerative lidelser, herunder mindst 37 autosomale dominerende CAs, mere end 20 autosomale recessive CAs, Røntgenbundne ataksier og flere former for ataksi forbundet med mitokondrie defekter . Flere mutationstyper er blevet identificeret-gentag udvidelser i enten kodende (CAG—polyglutamin) eller ikke-kodende (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) dele af gener, missense mutationer, sletninger, duplikationer og splejsning og trunkerende mutationer . Årsagsmutationer for cerebellar atrofi og ataksi er fundet i mere end 150 gener . Den arvelige CAs kan præsentere som et isoleret cerebellært syndrom eller være forbundet med et spektrum af neurologiske symptomer (pyramidalt eller ekstrapyramidalt syndrom, perifer neuropati, kognitiv dysfunktion, anfald) .ataksi kan også ledsage arvelige metaboliske lidelser (f .eks. Ataksi-telangiectasia er forårsaget af en defekt i ATM-genet, som koder for et protein, der detekterer DNA-dobbeltstrengsbrud, og som er ansvarlig for DNA-reparation. ATM er et stort gen med 66 eksoner. På grund af de overlappende fænotyper er den passende diagnose af ataksi-relateret sygdom vanskelig. NGS er et kraftfuldt diagnostisk værktøj til neurologiske lidelser med samtidig ataksi; det har imidlertid begrænsninger på grund af dets dårlige evne til at sekvensere gentagne DNA-udvidelser, såsom polyglutamin-gentagelser, der er almindelige i spinocerebellære ataksier . Som en illustration er Friedreich ataksi forårsaget af udvidede gaa-gentagelser i den første intron af FKN-genet, som er placeret på kromosom 9 og koder for proteinet frataksin. Mutationen forårsager genhæmning og fører til funktionel mangel på frataksin. Sådanne gentagne udvidelser kan let testes ved hjælp af standard PCR-metoder . N Larsen et al. brugte NGS til at diagnosticere 50 patienter med ataksi, som ikke tidligere havde været diagnosticeret . De eksoniske og 25-bp introniske flankerende sekvenser af 118 gener blev valgt. Detektionshastigheden var 18% og varierede fra 8,3% hos dem med en progressiv sygdom hos voksne til 40% hos dem med debut i barndommen eller ungdommen . Den udiagnostiserede gruppe omfattede patienter med CNV ‘ er og større sletninger/indsættelser . Ohba et al. udført ves på 25 patienter fra 23 familier med cerebellar og/eller vermis atrofi af ukendt oprindelse . De identificerede 15 patologiske mutationer i syv gener inden for ni familier. Der blev rapporteret om en atypisk mild fænotype af det hvide stofs syndrom uden abnormiteter forårsaget af peks16-mutationer hos en patient . Lines et al. udført på tre voksne søskende med langsomt progressiv, juvenil debut cerebellar atrofi og ataksi ledsaget af intellektuel handicap, høretab, hypogonadisme, og demyeliniserende sensorimotorisk neuropati . Forløbet af denne sygdom er normalt alvorlig, med udbrud i barndommen. Forhøjelsen af meget langkædede fedtsyrer er et meget karakteristisk træk ved denne lidelse. I de undersøgte patienter blev sammensatte heterosygøse årsagsmutationer i HSD17B4, der koder for peroksisomalt d-bifunktionelt protein, identificeret af VES . Ovenstående rapporter viser, at NGS er en metode til valg for neurometaboliske sygdomme med et atypisk forløb. Imidlertid er udvælgelsen af et stort panel af gener og vies eller endda Vigs i ataksier af ukendt oprindelse berettiget .

de fleste autosomale dominerende ataksier tilhører gruppen af spinocerebellære ataksier (SCAs) og episodiske ataksier. SCAs er klinisk og genetisk heterogene. Et fælles træk er dysfunktion af cerebellum . Klassificeringen af SCAs er baseret på genetiske fund (SCA1 til SCA38 med ledige tal 9 og 24) . Andre autosomale dominerende lidelser med ataksi er dentatorubropallidoluysian atrofi, forsvindende hvidt stof, Aleksanders sygdom og Huntingtons sygdom. SCA35 var den første dominerende ataksi, der blev identificeret gennem ves. Missense-mutationer i det cerebrale transglutaminase-gen (TGM6) blev rapporteret i to familier . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Den samme fænotype af autosomal recessiv (AR) cerebellar ataksi kan skyldes forskellige varianter; på den anden side kan mutationer i det samme AR CA-gen være ansvarlige for forskellige fænotyper; begge tilstande forårsager diagnostiske vanskeligheder . Ved at kombinere SNP array-baseret koblingsanalyse og målrettet resekventering af relevante sekvenser i koblingsintervallet med brug af NGS, Vermeer et al. identificeret en mutation i ANO10-genet hos patienter med AR CA, nedslående nystagmus og involvering af lavere motoriske neuroner . Doi et al. i SYT14, der koder for synaptotagmin hiv hos to patienter med AR CA . De analyserede også ekspressionen af SYT14 mRNA i humant føtal og voksen hjernevæv og viste, at SYT14 er lokaliseret i Purkinje-celler i lillehjernen . Desuden tillod vi identifikation af en STUB1—mutation hos to patienter med Gordon Holmes syndrom-en sjælden neurodegenerativ lidelse med ataksi og hypogonadisme . Indtil videre har denne lidelse været forbundet med mutation i E3 ligase genet RNF216 og DEUBIKVITINASE gen OTUD4. Disse forfattere demonstrerede, at STUB1-mutationen forårsager et tab af funktion af CHIP (C-terminal af HSC70-interagerende protein), der virker som en molekylær cochaperon, autonom Chaperon og allestedsnærværende E3-ligase . Fire forskningsgrupper fandt STUB1-varianter i familier med AR CA med og uden hormonforstyrrelser . Disse undersøgelser viser en væsentlig rolle for ves i forståelsen af patomekanismerne ved neurodegeneration.

ataksi kan også være forbundet med visse lidelser. Denne gruppe inkluderer skrøbeligt HS-syndrom, tremor ataksi-syndrom og adrenomyeloneuropati .

de hyppigste ataksier forbundet med mitokondrie-DNA-mutationer er mitokondrie encephalomyopati, mælkesyreacidose og slagtilfælde–lignende episoder; myoklonisk epilepsi med ragged-røde fibre; neuropati, ataksi og retinitis pigmentosa; og Kearns-Sayre syndromer. En af de mest almindelige mitokondrie lidelser med ataksi i de første år af livet er Leigh syndrom. Genetisk heterogenitet i Leigh syndrom inkluderer underenheder af mitokondriel elektrontransportkædekomplekset, SURF1-mutation, underskud i coensymet 10.kvartal og pyruvatdehydrogenasekomplekset (omim 256000) og Leigh-lignende syndrom med SERAC1-mutation (omim 614739).

ifølge ovenstående beviser er udvælgelsen af et genpanel til målrettet sekventering i ataksier ikke let på grund af deres heterogenitet. Desuden screener NGS ikke for trinucleotid-gentagelsesudvidelser, der ligger til grund for størstedelen af SCAs, autosomal recessiv Friedreich-ataksi og en række andre arvelige former for ataksi. Uden tvivl bør et NGS-panel omfatte metaboliske sygdomme med ataksi, mitokondrie sygdomme og gener udtrykt i lillehjernen. Retningslinjer for genetisk testning for patienter med ataksier er blevet foreslået af European Federation of Neurological Societies .