Interpatient farmakokinetisk variabilitet

Ved beskrivelse af et lægemiddels farmakokinetik er det vigtigt at overveje omfanget af interpatientvariabilitet, ofte repræsenteret som variationskoefficienten (forholdet mellem standardafvigelse og gennemsnittet). Kræftpatienter kan have signifikant lever-eller nyrefunktion såvel som andre abnormiteter, der fører til ændringer i farmakokinetiske parametre (tabel 46-3). Identifikation af genetiske forskelle i lægemiddelmetabolisme kan være særlig frugtbar i forståelsen af farmakokinetisk variabilitet.124 en sådan farmakogenetisk variation har vist sig at være vigtig for at forklare variabiliteten observeret efter administration af 6-mercaptopurin,125,126 5-FU, amonafid,127-129 og irinotecan.130-133

tabel 46-3

potentielle kilder til Interpatient farmakokinetisk variabilitet hos cancerpatienter.

undersøgelser af interpatient farmakokinetisk variabilitet er potentielt af stor betydning for optimering af antineoplastisk terapi. Variabilitet i gastrointestinal absorption overvejes generelt ikke ved anvendelse af oralt administrerede antineoplastiske midler, selvom lægemidler såsom cyclophosphamid, chlorambucil, melphalan og etoposid almindeligvis administreres oralt til en række maligniteter.2 procentdelen af et absorberet lægemiddel betegnes som dets biotilgængelighed, det vil sige forholdet mellem plasma-AUC efter oral administration til plasma-AUC efter intravenøs administration af den samme dosis. Biotilgængeligheden kan påvirkes af lægemiddelmetabolisme i mave-tarmkanalen eller leveren såvel som ved absorption. (6S) isomeren af leucovorin har for eksempel begrænset biotilgængelighed på grund primært af dens hurtige omdannelse til 5-methyltetrahydrofolat inden den når den systemiske cirkulation.134 derimod er biotilgængeligheden af (6R) leucovorin begrænset primært ved absorption. Biotilgængeligheden er ofte meget variabel og uforudsigelig,25,135-138 og kan forstærkes ved samtidig administration af andre kemoterapeutiske midler, især dem, der producerer toksicitet for mave-tarmslimhinden.120

variabilitet i lægemiddelfordeling kan tilskrives ændringer i kropsstørrelse eller forholdet mellem fedt og total masse.139 i sidstnævnte tilfælde kan der være ændret fordeling af lipofile lægemidler, som omfatter de fleste af de naturlige produkt anticancermedicin og deres analoger. Det bedst beskrevne eksempel på unormal lægemiddelfordeling er den forsinkede clearance af methotreksat på grund af akkumulering og langsom frigivelse af lægemidlet fra ascites eller pleurale effusioner.140 den terminale eliminationshalveringstid for doksorubicin, cyclophosphamid og ifosfamid forlænges hos overvægtige patienter.141.142 i tilfælde af doksorubicin og cyclophosphamid synes dette at skyldes en reduktion i clearance, mens det i tilfælde af ifosfamid er relateret til et øget distributionsvolumen af lægemidlet.141

mange patienter med avanceret kræft har abnormiteter i leverfunktionstest eller kendte masselæsioner i leveren, ofte i forbindelse med betydelig underernæring. I betragtning af at mange antineoplastiske midler metaboliseres eller udskilles i leveren, bliver genkendelse af ændret eliminering i leveren vigtig i optimeringen af kemoterapidosering. Desværre er ændret hepatisk eliminering eller metabolisme af lægemidler ikke let forudsigelig. Det er klart, at patienter med svær hyperbilirubinæmi på grund af parenchymal udskiftning eller obstruktion sandsynligvis har ændret eliminering.143 det erkendes imidlertid ikke ofte, at mange patienter med normale serumbilirubinniveauer kan have en lav lægemiddelclearance, hvilket resulterer i en høj AUC og tilsvarende toksicitet. Et fald i serumalbumin (hos patienter med normale serumbilirubinkoncentrationer) har været forbundet med et fald i hepatisk eliminering af antipyrin, et almindeligt anvendt markørlægemiddel, og af vinblastin og trimetreksat.144-147 således patienter med et serumalbumin mindre end 2.5 g / dL kan have øget risiko for toksicitet og er potentielle kandidater til dosisreduktion af stoffer, der kræver levermetabolisme eller udskillelse. På nuværende tidspunkt er der få faste retningslinjer, der er nyttige til nøjagtig dosering af antineoplastik i forbindelse med åbenbar leversygdom.148-150

i modsætning hertil korrelerer ændringer i nyrefunktion generelt med renal clearance af lægemidler, da renal lægemiddel clearance har tendens til at korrelere med kreatininclearance. Dette er veletableret for carboplatin, for hvilket der findes et fast forhold mellem nyrefunktion og carboplatin-clearance. Dette forhold kan bruges prospektivt til at modificere carboplatindosis og undgå overdreven toksicitet.151-153 derudover antydede en nylig undersøgelse, at dosisreduktion af topotecan er påkrævet hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion.154

abnormaliteter af proteinbinding er almindelige, men har sjældent indflydelse på det kliniske resultat. Mange anticancermedicin, såsom Vinca alkaloider og etoposid, er stærkt proteinbundne.143.155.156 ændringer i proteinbinding kan påvirke lægemiddelclearance.157 vigtigst er det, at unormal proteinbinding skal overvejes i fortolkningen af målte totale plasmakoncentrationer, da et fald i proteinbinding vil resultere i en relativ stigning i det farmakologisk aktive frie lægemiddel.143, 158