abstrakt

alkoholindtagelse ændrer melatoninsekretion både hos raske frivillige og hos alkoholikere i en række forskellige situationer (mens du drikker, under eller efter tilbagetrækning og med neurologiske komplikationer). Denne ændring kan reducere sekretion eller påvirke dens døgnrytme og dermed forårsage sekretion i dagtimerne hos nogle alkoholikere. Vi forsøgte at afgøre, om melatoninsekretion i dagtimerne er forårsaget direkte af akut alkoholforbrug, eller om det i stedet indikerer en ændring i cirkadisk synkronisering. Fordi alkoholforbrug som det forekommer hos alkoholikere (kontinuerligt forbrug af store mængder) aldrig er blevet undersøgt hos raske frivillige, udsatte vi 11 raske frivillige for 256 g alkohol over 24 timer for at studere de cirkadiske profiler af melatoninsekretion. Vores resultater viser en mangel på dagtimerne sekretion i vores fag. Dette antyder, at den uordnede cirkadiske melatoninsekretion set hos alkoholikere indikerer et skift i melatoninsekretion snarere end en akut effekt af alkohol på denne sekretion, eller alternativt, at det er en direkte effekt af kronisk snarere end akut eksponering for høje alkoholniveauer i blodet.

(modtaget 4.januar 2006; første anmeldelse anmeldt 14. februar 2006; i revideret form 24. marts 2006; accepteret 30. marts 2006)

introduktion

forstyrrelsen af døgnrytmer (Danel et al., 2001) kan delvis forklare nogle psykiske lidelser sekundært til alkoholforbrug. Undersøgelse af denne hypotese kræver en undersøgelse af ændringerne i melatoninsekretion, der kan skyldes alkoholforbrug.

to primære fund fremgår af undersøgelserne af melatonin og alkoholforbrug hos raske frivillige og hos kroniske alkoholafhængige drikkere i forskellige situationer (gennemgang i Danel og Touitou, 2004). Den første er, at både akut og kronisk alkoholforbrug hæmmer melatoninsekretion. Eksperimentelle undersøgelser hos raske frivillige (Ekman et al., 1993; Rojdmark et al., 1993), i den generelle befolkning (Stevens et al., 2000) og hos alkoholafhængige individer i den generelle befolkning (Touitou et al., 1985; Vesterberg et al., 1992) viser dette, ligesom undersøgelser under behandling af alkoholafhængige forsøgspersoner, både under tilbagetrækning. 1996) og med Vernicke ‘ s syndrom., 1995).

det andet store fund er, at den nyktemere rytme af melatoninsekretion forstyrres hos nogle alkoholafhængige individer. Melatonin udskilles normalt kun om natten, men sekretion om dagen er blevet observeret i løbet af de første 24 timer efter tilbagetrækning, eller når fortsat alkoholforgiftning forekommer hos alkoholafhængige personer (Majumdar og Miles, 1987; Murialdo et al., 1991; Fonte et al., 1992, 1994; Mukai et al., 1998). Det er imidlertid ikke klart, om dagtimerne sekretion af hormonet er forårsaget direkte af det akutte alkoholforbrug, eller i stedet indikerer det en ændring i alkoholikerens cirkadiske synkronisering. Undersøgelser udført på raske frivillige kan besvare dette spørgsmål, men ingen sådanne undersøgelser er rapporteret. Forsøg blandt raske frivillige har generelt involveret akut administration af alkohol på et tidspunkt af dagen (aften) og i mængder (fra 10 til 100 g), der normalt er forbundet med social drikke (Ekman et al., 1993; Rojdmark et al., 1993; Stevens et al., 2000). Alkoholforbrug hos tunge drikkere forekommer derimod ofte over en meget længere del af dagen og involverer større mængder. For at øge vores forståelse af alkoholens virkning på melatoninsekretion og især for at afgøre, om alkohol forbedrer melatoninsekretionen i dagtimerne, gennemførte vi en blindet crossover-undersøgelse over en 26-timers (cirkadisk) periode. I en session blev alkohol administreret regelmæssigt og gentagne gange, og i den anden blev en placebo administreret. Sunde frivillige fungerede således som deres egne kontroller, og vi kontrollerede for maskeringseffekter i begge sessioner. Den totale indgivne dosis repræsenterede en mængde, der generelt indtages dagligt af alkoholiske personer, dvs. 256 g pr.dag (svarende til 2,5 liter 12% vin, 700 ml 40% øl eller 6 liter 4,5% øl) administreret med jævne mellemrum under hele sessionen. Serum melatoninsekretioner blev målt gennem den cirkadiske cyklus på 29 tidspunkter af 26 timers alkoholforbrugssession og 26 H kontrolsession.

emner og metoder

elleve raske mandlige frivillige mellem 18 og 30 år (23, 3 + 2, 9 år) blev inkluderet, efter at de havde givet deres informerede skriftlige samtykke. Ingen havde en nuværende eller tidligere diagnose af alkohol, tobak, eller andet stofmisbrug eller afhængighed. Ingen forsøgspersoner tog medicin eller arbejdede roterende skift, og ingen havde fløjet på transmeridiske flyvninger i de sidste 2 måneder. Alle blev synkroniseret med daglig aktivitet og natlig hvile. Ingen havde en aktuel diagnose af forsinket eller avanceret fase eller hypernycthemeral syndrom. Horne og Ostberg (1976) scorer varierede fra 39 Til 59 (gennemsnit 49,5 + 6,8). Dette kriterium udelukkede personer, der klart var ‘morgen’ eller ‘aften’ typer. Intet emne havde en nuværende eller tidligere historie med depressiv lidelse eller psykose. Det Montgomery og Asberg (1979) depression rating scale scores, fordi de var mindre end 18, udelukkede enhver nuværende depressiv lidelse. Forsøgspersonerne havde ingen fysiske abnormiteter på undersøgelsestidspunktet og havde ikke haft nogen infektion eller anden sygdom i mindst 1 måned før sessionerne. Kropsmasseindeks varierede fra 20 til 25. Rutinemæssige blodtællinger og blodkemi var inden for normalområdet, og hiv-og hepatitis B-og C-testene var negative.

protokol

undersøgelsen blev godkendt af Lille (Frankrig) Udvalget for menneskelig eksperimentering og var i overensstemmelse med standarderne og etiske principper for forskning i biologiske rytmer på mennesker (Touitou et al., 2004). Melatonins døgnrytme blev undersøgt under en enkeltblindet, randomiseret, crossover-undersøgelse, der sammenlignede en 26 timers alkoholsession med en 26 timers placebo-session. Under alkoholsessionen blev 256 g ethanol administreret mellem 10:00 på dag 1 og 12: 00 på dag 2 (Tabel 1) for at producere og opretholde blodalkoholkoncentrationer (BAC) mellem 0, 5 og 0.7 g / l under hele sessionen. For at opnå en signifikant BAC i begyndelsen af dataindsamlingsperioden (12:00) blev 20 g ethanol blandet med frugtsaft administreret oralt kl 10:00, 11:00 og 12:00; efterfulgt af 10 g/h fra 13:00 til 21:00 og fra 07:00 til 11:00 på den anden dag. Frugtsaft blev administreret alene under placebo-sessionen. Derudover blev 7 g/time alkohol (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Frankrig) i saltopløsning administreret intravenøst natten over (mellem 22: 00 og 06:00) under alkoholsessionen og saltopløsning kun i kontrolsessionen for at give forsøgspersonerne mulighed for at sove og opretholde en tilstrækkelig BAC. Alle møder fandt sted mellem November og April. Sessionerne for hvert emne var mellem 2 og 5 uger fra hinanden. Forsøgspersonerne blev optaget til det kliniske Undersøgelsescenter kl 08: 00. I observationsperioden fra 10:00 på dag 1 til 15:00 på dag 2 forblev de i sengen, læste og så fjernsyn. De spiste standardiserede måltider på 08:00, 12:00, og 19:00 på dag 1 og på 08:00 og 12:00 på dag 2. De forlod centret kl 15: 00 på dag 2. Lysene blev slukket mellem 22: 00 og 06: 00. Blodprøver blev indsamlet for at måle BAC på 5 tidspunkter (12:00, 18:00, 24:00, 06:00, 12.00) og melatoninkoncentrationer på 29 tidspunkter (12:00, 15:00, 18:00 og derefter hvert 30. minut mellem 18: 00 og 04:00, 05:00, 06:00, 07:00, 08:00, 11:00, 15:00). 22.00 til 06.00 blev rummet oplyst med lys med en gennemsnitlig intensitet på 50 luksus.

hormonanalyser

Melatoninkoncentrationer blev målt med et kommercielt immunosorbentassay (Elisa) (Boeringer Mannheim, Frankrig) i en fuldautomatisk analysator (ES 700). For at undgå analytisk variabilitet mellem analyser blev alle analyser udført i en enkelt stor batch i slutningen af protokollen. Alle prøver blev frosset ved -20 kr. C indtil analyse. Intra-assay variationskoefficienter for melatonin (65 pg/ml) var 6,1%.

statistisk analyse

Vi brugte ANOVA med blandede lineære modeller til parrede sammenligninger for at studere forskellene mellem middelkurverne under to betingelser (alkohol uden alkohol). De faste effekter var tilstand (2 niveauer), Tid (29 niveauer) og tids–tilstandsinteraktion. Emneeffekten blev anset for at være tilfældig, og vi valgte et førsteordens autoregressivt kovariansmønster for at tage højde for afhængighed mellem gentagne målinger. Denne model blev valgt efter AIC-kriterier (Akaike, 1974). Sammenligninger af forskellene på hvert tidspunkt anvendte en Bonferroni-korrektion. En P-værdi < 0,002 blev derfor anset for at være signifikant.

resultater

blodalkoholkoncentrationer

Melatonin. Gruppevis analyse (Figur 1)

melatoninkurverne under alkohol-og alkoholfrie sessioner var næsten identiske. Mens kurven under alkoholsessionen havde en tendens til at vise en forsinkelse i begyndelsen af melatoninsekretion sammenlignet med den alkoholfrie session, viste analysen af dataene ingen statistisk signifikant effekt af alkohol på melatoninsekretion (P = 0,45). Gennemsnitsværdien af sekretionstoppen var 128 pg / ml liter 68 i den alkoholfrie session og 120 pg/ml liter 57 i alkoholsessionen. Den gennemsnitlige melatoninsekretion over 24 timer var henholdsvis 50,8 pg/ml 27 og 45 pg/ml 20.

Melatonin. Individuel analyse (figur 2)

strengt natlig sekretion af melatonin blev set hos alle forsøgspersoner både under den alkoholfrie session og under alkoholsessionen. Plasmakoncentrationerne var fuldstændig konsistente hos forsøgspersonerne mellem de to sessioner. Nogle forsøgspersoner syntes at vise en forsinkelse i begyndelsen af melatoninsekretion eller i det tidspunkt, hvor halvspidsværdien blev nået (forsøgspersoner 1, 2, 3, 4, 6, og 10). Således ændrede det tidspunkt, hvor melatoninsekretion begyndte, således for 6 af de 11 forsøgspersoner. Denne forskel var konsistent i retning for alle forsøgspersoner, altid en forsinkelse, enten i den tid, hvor natlig melatoninsekretion startede, eller i den tid, hvor halvspidsværdien blev nået.

diskussion

vores data viser tydeligt, at alle forsøgspersoner i denne undersøgelse kun udskilte melatonin om natten. Cirkadisk melatoninsekretion blev observeret i begge sessioner med natlig sekretion og ingen cirkulerende melatonin i løbet af dagen.

vores resultater kaster således nyt lys over observationerne i litteraturen om daglig melatoninsekretion hos alkoholikere.Majumdar og Miles (1987) var de første til at rapportere forstyrrelser i tiden for melatoninsekretion hos alkoholafhængige patienter. Disse forfattere undersøgte melatoninsekretion i løbet af eftermiddagen hos 28 mandlige alkoholafhængige patienter, som alle havde indtaget mere end 100 g/d alkohol i mere end 7 år. Melatonin var påviseligt (koncentrationer <5 ng/l) hos 13 forsøgspersoner om eftermiddagen. Denne nøgleartikel, der beskriver den daglige melatoninsekretion, blev efterfulgt af tre publikationer fra et italiensk team. To rapporterede melatoninmålinger hos 10 alkoholafhængige patienter, først under alkoholforbrug og derefter efter 2 ugers afholdenhed. Disse blev sammenlignet med målinger i sunde aldersmatchede frivillige kontroller (Murialdo et al., 1991; Fonte et al., 1992). Resultaterne viste, at melatoninkoncentrationer i urinen under alkoholforbrug var signifikant højere hos de alkoholafhængige patienter end i kontrollerne (316.2 liter 36 pmol/24 timer hos patienterne og 147 liter 34 pmol/24 timer i kontrollerne). Denne forskel skyldtes hovedsageligt høje melatoninniveauer i urinen i dagtimefraktionen. Omvendt var de to grupper ikke signifikant forskellige for natfraktionen. Forholdet mellem nat / dag fraktioner var mindre end 1 ud af 6 af de 10 patienter og større (generelt langt større) end 1 i de andre 4. Efter 14 dages afholdenhed oversteg dette forhold 1 hos alle patienter og kontrolpersoner.et al. (1994) viste hos 10 alkoholafhængige personer før og efter tilbagetrækning, at serummelatoninkoncentrationerne var højere under alkoholforbrug end efter tilbagetrækning og større end hos kontrolpersoner. De rapporterede også forsvinden af den cirkadiske rytme af melatoninsekretion under akut tilbagetrækning. Lignende observationer blev foretaget hos to patienter med delirium tremens (Mukai et al., 1998), for hvem serum melatoninkoncentrationer om natten og om dagen var ækvivalente (prøver taget hver 4.time).

vores resultater viser tydeligt, at alkohol ikke havde nogen effekt på den daglige melatoninsekretion. En hypotese er således nødvendig for at forsøge at forklare rapporterne fra litteraturen, der viser en progressiv forsinkelse i sekretionstoppen, der til sidst fører til daglig sekretion. Selvom tidligere arbejde indikerer, at alkohol hæmmer melatoninsekretion (Danel og Touitou, 2004), viser dette eksperiment ikke en sådan hæmning. Fraværet af dette fund kan være relateret til blodalkoholniveau. Det niveau, hvor ethanol kan hæmme melatoninsekretionen, skal stadig bestemmes. En nylig publikation (Kuhlvein et al., 2003) rapporterer en forsinkelse i melatoninsekretionen af alkoholafhængige patienter, der for nylig var stoppet med at drikke, i samme retning som vi observerede hos 6 af vores 11 forsøgspersoner. Denne undersøgelse, der søgte at undersøge forholdet mellem søvnforstyrrelser hos alkoholafhængige patienter kort efter tilbagetrækning og melatonin-og cortisolkoncentrationer, observerede en forsinkelse i den natlige melatonintop hos 11 alkoholafhængige patienter kort efter tilbagetrækning sammenlignet med 10 aldersmatchede kontroller. Forsinkelsen var korreleret mellem MED søvnforsinkelsesperioder. De testede dog ikke for dagtimerne sekretion af melatonin.

nu hvor vi har vist, at alkohol i sig selv ikke direkte forårsager melatoninsekretion i dagtimerne, kan vi antage, at forstyrrelser i tidspunktet for melatoninsekretion i litteraturen skyldes et skift i det cirkadiske ur af melatoninsekretion og ser ud til at indikere mulig intern desynkronisering under kronisk alkoholforbrug. Det ethanolniveau, hvor dette sker, skal stadig bestemmes. En anden mulig forklaring er, at melatoninsekretionen i dagtimerne, der ses hos alkoholikere, skyldes kronisk høje alkoholniveauer i blodet, der forårsager melatoninsekretion i dagtimerne via mekanismer, der ikke har noget at gøre med cirkadisk timing. I et sådant tilfælde ville melatonin-dagtimesekretionen set hos alkoholikere være en årsag snarere end en konsekvens af desynkronisering.

støttet af Institut national de la Sant Kristian et de la Recherche m kristianale og Center r Kristian et Universitaire de Lille.

(

) forstyrret melatoninsekretion under tilbagetrækning af alkohol.

,

-995.

Forfatter noter

1service d’addictologie, Centre Hospitalier Universitaire, Lille 59037 Lille Cedex, Frankrig

2Service de Biochimie médicale et de Biologie moléculaire, Faculté de Médecine Pitié Salpêtrière 75013 Paris, Frankrig