Rozpouštědla, získaly velkou pozornost v rámci působnosti zelené chemie . To lze připsat velkému objemu rozpouštědla, které se obvykle používá při reakci (zejména ve fázi čištění) nebo ve formulaci . Navzdory tomu rozpouštědlo není přímo odpovědné za složení reakčního produktu ani není aktivní složkou formulace. Proto se použití toxických, hořlavých, nebo ekologicky škodlivých rozpouštědel by se zdát zbytečné, protože tyto vlastnosti nemají žádný vliv na funkci nebo rozvoje systému, ve kterém rozpouštědle se nanáší. Tyto nešťastné důsledky použití rozpouštědla jsou však často spojeny s prospěšnými atributy rozpouštědla potřebného pro aplikaci. Volatilita rozpouštědla povolení obnovy a čištění rozpouštědla destilací, ale také vytváří nežádoucí emise do ovzduší a riziko expozice pracovníků. Amid rozpouštědla mají vysokou polaritu nutné, aby se rozpustil širokou škálu substrátů a urychlují reakce , ale tato funkce často znamená reprodukční toxicity . Na druhém konci polarity rozsah uhlovodíková rozpouštědla poskytují možnost, aby se rozpustil oleje extrakce a provádět separace , ale zároveň jsou vysoce hořlavé, a jejich nízká rozpustnost ve vodě (vysoký logP) je spojena se bioakumulace a toxicity pro vodní prostředí .

Ve snaze eliminovat nežádoucí rozpouštědla, náhradní strategie, často usilovat o strukturálně příbuzných sloučenin, které ještě nejsou pokryty legislativní a regulační opatření vyžaduje, aby platnost akce v tomto ohledu. Benzen je tedy od svého formálního uznání jako karcinogen v polovině dvacátého století obecně nahrazen toluenem . Podobně Montrealský protokol od roku 1989 omezil používání tetrachlormetanu uhličitého kvůli jeho úloze při poškozování ozonové vrstvy . Obvykle se místo toho používají halogenovaná rozpouštědla chloroform a dichlormethan (DCM). Je důležité zdůraznit, že tato opatření se ukázaly být krátkozraké s ohledem na stále přísné chemické kontroly po celém světě. Toluen je ve skutečnosti podezřelý z poškození nenarozeného dítěte a poškození orgánů při dlouhodobé expozici . Chloroform a DCM jsou pravděpodobně karcinogenní pro člověka podle hodnocení Světové zdravotnické organizace IARC . Kromě toho se nyní ukázalo, že DCM, i když je halogenovaná látka s krátkou životností, poškozuje také ozonovou vrstvu .

Evropské nařízení o Registraci, Hodnocení, Povolování a Omezování Chemických látek (REACH), zavedla omezení pro toluen, chloroform a DCM se specifickými podmínkami (Tabulka 1) . REACH nyní ovlivňuje dovoz a používání široké škály chemických látek v Evropě. Produkty, které nejsou v souladu s podmínkami stanovenými v nařízení REACH jsou odstraněny z trhu prostřednictvím systému rychlého varování pro nebezpečné nepotravinářské výrobky (RAPEX) informační systém . Chcete-li vzít jen malý vzorek, v roce 2015 zakázané produkty zahrnovaly lepidla obsahující toluen , chloroform nebo benzen a někdy v znepokojivě významných poměrech .

při Pohledu na budoucnost Evropské zákazy rozpouštědla, kandidát chemických látek, jsou umístěny na seznam látek vzbuzujících velmi velké obavy‘ (látky vzbuzující mimořádné obavy) před DOSAŽENÍ omezení bylo uloženo . Zejména pro rozpouštědla uživatelům amidy N,N-dimethylformamidu (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMAc), a N-methylpyrrolidinone (NMP), stejně jako některé hydroxyethers a chlorovaných rozpouštědel klesly pod kontrolou (Tabulka 2). Rozpouštědla, která jsou strukturálně podobné mohou být snadno vyráběny jako drop-in náhradu, ale je pravděpodobné, že představí mnoho ze stejných životního prostředí, zdraví a bezpečnost (EHS) problémy vidět v historické příklady rozpouštědla substituce. Environmentální agentury v jiných regionech mají své vlastní přístupy k regulaci nebezpečných chemických látek, rozpouštědel silně ovlivněn, protože jejich VOC stav, a proto vysoké riziko expozice .

Ve snaze kategorizovat rozpouštědla s ohledem na jejich EHS profily, rozpouštědla výběr průvodců byly vyrobeny dát více informací, než „black and white“ závěry z regulačního hodnocení. Rozsah tohoto přezkumu se zabývá substitucí konvenčních organických rozpouštědel zelenějšími, ideálně organickými rozpouštědly na bázi bio pomocí nástrojů pro výběr rozpouštědel. Rozvoj sofistikovanější přístupy k nahrazení rozpouštědla, které také začlenit výkon rozpouštědla, nebo design na míru rozpouštědel pro aplikaci, bude také zmiňoval, ale netvoří základě značné diskuse v této práci.

Definování zelená rozpouštědla

otázka, kterou položil Fischer a spolupracovníky na ETH Curych (jinak známý jako Švýcarský Federální Technologický Institut) v titulu svého 2007 článek je zásadní, „co je zelená rozpouštědla“ ? Jejich odpovědí je nyní vlivné, dvoustupňové hodnocení environmentální, zdravotní a bezpečnostní (EHS) a energetické poptávky (což lze považovat za rychlý výpočet typu LCA). Pochopením energie potřebné k výrobě rozpouštědla a možností, které jsou k dispozici na konci životnosti, aby se získala část této energie, lze vypočítat čistou kumulativní spotřebu energie (CED) výroby rozpouštědel. Rekultivace energie lze dosáhnout spalováním nebo kompenzací poptávky po zdrojích recyklací rozpouštědla. Čištění použitého rozpouštědla destilací je méně energeticky náročné než výroba ekvivalentního objemu nového rozpouštědla. Spalování přímo produkuje energii, ale vyžaduje, aby se na jeho místě vyrobilo více rozpouštědel.

přístup, který nabízí větší snížení CED, závisí na typu rozpouštědla (obr. 1). Na Obr. 1 energie potřebná pro výrobu 1 kg rozpouštědla je znázorněna jako tyče s modrým, pevným stínováním. Energie destilovat rozpouštědla, spíše než produkovat více je znázorněno jako červené pruhované tyče. Uložená energie (destilační kredit) je zobrazena pod ní. Úvěr na spalování je využití energie ze spalování, ponechání sníženého CED, jak je znázorněno zelenými tečkovanými pruhy. Většina (ale ne všechny) uhlovodíků se nejlépe spaluje podle tohoto zjednodušeného přístupu LCA (např., n-hexan, ale ne toluen). Totéž platí pro diethylether. Funkcionalizovaná rozpouštědla s delšími výrobními cestami se nejlépe recyklují, aby se zachovala energie a hodnota investovaná do molekuly během její původní syntézy (např. DMF). Pro ethanol jsou výhody poměrně úzce vyvážené. Ještě podrobnější posouzení poptávky po energii při výrobě rozpouštědel publikovali stejní autoři .

EHS nástroj, který partnery CED hodnocení byla poskytnuta zdarma jako snadno použitelný tabulkový procesor (.XLS). Metodika je plně popsána (obr. 2), a pokud jsou k dispozici potřebné údaje, lze je aplikovat na jakékoli rozpouštědlo a jakékoli kombinace rozpouštědla použitého v procesu. Hodnocení je odvozeno z kódů rizik a rizik, jakož i legislativních limitů expozice. Proto by k posouzení zelenosti rozpouštědla při použití tohoto přístupu měl stačit komplexní bezpečnostní list. Ve skutečnosti se o to pokusilo u těkavých methylsiloxanových rozpouštědel v samostatné práci . Nicméně, od roku 2008 a zavedení Globálního Harmonizovaného Systému (GHS), jak je uplatňuje Evropská Klasifikace, Označování a Balení (CLP) nařízení , tato metoda je v revizi.

Tři kritéria ve třech EHS kategorií jsou kombinovány k dokončení číselný systém hodnocení. Nižší skóre svědčí o zelenějších rozpouštědlech (obr. 3). Obecně jsou výsledky podle očekávání intuice, přičemž alkoholy a estery jsou vnímány jako zelenější než uhlovodíky, které mají zase lepší skóre než formaldehyd (5,6) a 1,4-dioxan (5,0). Rovné vah environmentálních, zdravotních a bezpečnostních otázkách by se mohlo diskutovat, pro toxické pro reprodukci DMF (3.7) registruje jako zelenější než vodíku tvoří éter rozpouštědla, jako je diethylether (3.9).

Kombinace poptávky po energii s EHS skóre rozpouštědel poskytuje větší obrázek rozpouštědla dopad. Methylacetátová a alkoholová rozpouštědla poskytují optimální rovnováhu nízké spotřeby energie a benigního profilu EHS (obr. 4). Mezi další užitečné informace, které se objevují, patří velmi velká energetická poptávka po výrobě tetrahydrofuranu (THF). Při 270 MJ / kg, i když v následující publikaci byla následně revidována na 170 MJ / kg, doporučuje se destilace THF ke snížení celkového CED na pouhých 40,1 MJ / kg. Naopak diethylether (s nižším CED) se nejlépe spaluje, aby se minimalizovala čistá spotřeba energie. Důsledky spalování související s emisemi do atmosféry jsou nad rámec tohoto posouzení, ale měly by být v praxi zohledněny, zejména u rozpouštědel obsahujících dusík a síru, která vedou ke spalování emisí NOx a SOx .

Po podobné lince, Slater a Savelski Rowan University vytvořili také znamená vytvářet srovnání mezi různými rozpouštědly možnosti jsou k dispozici pro proces . I oni vytvořili tabulku, kterou může volně používat kdokoli . Pro každé rozpouštědlo byl vyvinut index složený z 12 environmentálních parametrů, včetně úvah o zdraví při práci (Akutní toxicita ,biodegradace,potenciál globálního oteplování atd.). Bezpečnostní aspekty, jako je bod vzplanutí a tvorba peroxidu, se nepoužívají jako parametry výběru rozpouštědla. Toto rozhodnutí by mohlo být vnímáno jako dohled, přinejmenším se jedná o odchylku od přístupu EHS ETH Curych. Součet parametrů (vhodně zmenšen s uživatelem definovanou váhou) vytváří skóre mezi 0 (nejvíce zelená) a 10 (nejméně zelená). Faktoringem v množství použitého rozpouštědla lze procesy porovnat za účelem vyhodnocení nejnižšího dopadu rozpouštědla. Tento přístup z Rowan University byly použity k posouzení trasy, aby citrát sildenafil (léčivá látka v přípravku Viagra™), které ukazují, jak jejich celkový proces zeleň index se snížil o faktor 400 z původního medicinal chemistry proces k nejnovější obchodní trasy.

z této metodiky byla také vytvořena tabulka výběru rozpouštědel obsahující více než 60 rozpouštědel . Pouze chronické toxicity úvahu je karcinogenita, a tak toxické pro reprodukci rozpouštědla, jako jsou NMP mají vyšší vnímanou zeleň (tj. 3.0 z 10.0), než to, co by se dalo očekávat (například 1-butanol skóre 4.6). Jak ukazuje konkrétní příklad uhlovodíkových rozpouštědel, přístup Rowan University nabízí lepší rozlišení mezi rozpouštědly ve srovnání s nástrojem ETH Zurich (obr. 5). Na Obr. 5, váhy na ETH Curych (vlevo, 0-9) a Rowan University (vpravo, 0-10) rozpouštědlo zeleň hodnocení byly zastoupeny takovým způsobem, že skóre pro ethanol jsou stejné co do velikosti, spíše než srovnávat dva závislé proměnné. Ethanol je zahrnuto jako referenční vstup, protože oba systémy se shodují, že to je zelená rozpouštědla (ethanol není navrhována jako alternativa k jakékoliv uhlovodíkové rozpouštědlo). Zatímco přístup vyvinutý ETH Zurich není schopen smysluplně rozlišovat mezi zeleností uhlovodíků, hodnocení Rowan University nabízí větší rozptyl v této sadě. Tedy cyklohexan a n-heptanu jsou považovány za ekologičtější, než n-pentan a n-hexanu a zeleň aromatických rozpouštědel se zvyšuje s methylovou skupinu substituce.

výběr Rozpouštědla pro průzkumné chemie

Obecný koncept vytváření žebříčku rozpouštědla zeleň vzala jiný směr v chemickém průmyslu. Farmaceutické odvětví, zejména byl zájem vytvořit jejich vlastní institucionální hierarchie rozpouštědla zeleň od zjištění, že rozpouštědlo je hlavní složkou typická reakce při výrobě aktivní farmaceutické látky . V důsledku toho jsou procesní rozpouštědla odpovědná za většinu spotřeby energie, odpadu a emisí skleníkových plynů . Díky tomu je minimalizace používání rozpouštědel a ekologičtějších substitucí prioritou, a je často snadným cílem v iniciativách zelené chemie . Ačkoli chemie bez rozpouštědel byla vždy zajímavá pro zelené chemiky, není obecně použitelná pro syntézu léčiv a jiných jemných chemikálií. Rozpouštědlo může mít hluboký vliv na reakční rychlost a selektivitu produktu a neměly by být přehlíženy ani obecnější přínosy použití rozpouštědla při reakcích. Rozpouštědla působit jako chladič a regulátor teploty, nižší směsi, viskozitu a zlepšit přenos hmoty, a se selektivní extrakce a separace možné .

nástroje pro výběr rozpouštědel nevyžadují vždy, aby uživatel prováděl výpočty a porovnával číselné systémy hodnocení. Z jednoduchých vizuálních pomůcek lze vybrat alternativní rozpouštědla s nízkou toxicitou, minimálními bezpečnostními obavami a malým dopadem na životní prostředí . Pro tento účel jsou nyní k dispozici i aplikace pro mobilní telefony . Průvodce výběrem rozpouštědel určený pro malé chemické laboratoře farmaceutického průmyslu bývají seznamy rozpouštědel uspořádaných podle zásad používání společnosti. Ve srovnání s ETH Zurich a Rowan University nástroje, tam je jasnější korelace mezi rozpouštědel omezen předpisy (Tabulky 1, 2) a doporučení farmaceutického průmyslu, rozpouštědla výběr průvodců. Pro účely srovnání v této práci byly kombinovány tři významné příručky vyvinuté pro léčivou chemii (obr. 6, 7). Barevné kódování je univerzálně používaný systém „semaforu“ s komentářem ke každému rozpouštědlu specifickým pro podmínky stanovené každou společností. Takže tam, kde Pfizer může považovat rozpouštědlo za „použitelné“, GSK uvádí, že má „některé problémy“ a Sanofi by navrhl „vhodné nahrazení“ (například jako v případě toluenu). Obrázky 6 a 7 jsou zkráceny tak, aby zahrnovaly pouze rozpouštědla s nejméně dvěma záznamy v příručkách pro výběr rozpouštědel Pfizer, GSK a Sanofi medicinal chemistry. Rozšířená verze obsahující všechna rozpouštědla obsažená ve třech nástrojích je prezentována jako další soubor (další soubor 1).

Pfizer byla první společností zveřejňovat své barvy-kódované, hierarchické rozpouštědla průvodce výběrem léčivých chemiky . Nástroj je jednoduchý dokument obsahující rozpouštědla jako „preferovaná“, „použitelná“ nebo „nežádoucí“ (viz obr. 6, 7; Další soubor 1). Společnost Pfizer upřednostnila uživatelskou přívětivost při vytváření této příručky pro výběr rozpouštědel, i když jen proto, aby povzbudila chemiky, aby ji používali. Jako výsledek, to by mohlo být považováno, že tento nástroj je omezený a nudná, ale tím, že podporuje malé změny, které málokdo by našel rušivé pro jejich práci velký přínos může být pocit, company-wide. Jako doprovod k příručce pro výběr rozpouštědel Pfizer je poskytnut užitečný průvodce substitucí pro rozpouštědla považovaná za nežádoucí (Tabulka 3). V tomto doprovodném nástroji navrhují DCM jako náhradu za jiná chlorovaná rozpouštědla v případech, kdy není chlorované rozpouštědlo použitelné. I když to není v žádném případě ideální závěr zavedením tohoto nástroje v jejich medicinal chemistry labs, Pfizer vlastně uvádí 50% snížení v chlorované rozpouštědlo použít více než 2 roky, a dosáhl 97 % snížení nežádoucích ethery (diisopropyl ether zvlášť). Pozorovali také zvýšené použití n-heptanu místo neurotoxického n-hexanu a těkavějšího a hořlavějšího n-pentanu. Proto lze konstatovat, že pouhým zvýšením povědomí o problémech s rozpouštědly může management vést chemiky na lavici k ekologičtějšímu použití rozpouštědel pomocí nejjednodušších pomůcek pro výběr rozpouštědel.

GlaxoSmithKline (GSK) se již vyrábí rozpouštědla výběr vodítka pro proces chemici v době Pfizer medicinal chemistry nástroj byl zveřejněn . GSK poté následoval zjednodušený Průvodce výběrem rozpouštědel pro samotné laboratoře léčivé chemie, odvozeno z aktualizovaného a rozšířeného hodnocení rozpouštědel . Metodika je více multi-tváří, že Pfizer nástroj, s podrobným členěním skóre pro různé EHS kategorií volně k dispozici jako doplňující informace k hlavnímu článku . Jeden pozoruhodný rozdíl mezi Pfizer a GSK hodnocení rozpouštědla zeleň je pro methyl ethyl keton (MEK), což je výhodné Pfizer ale je považován za hlavní problémy pro GSK (Obr. 7). Objasnit, MEK má vážné důsledky pro životní prostředí , ale je bezpečné pro manipulaci s nízkou toxicitou . Kontrast mezi jeho vlastnostmi EHS je pravděpodobně důvodem pro různé interpretace dvou vodítek pro výběr rozpouštědel, přičemž nástroj Pfizer je více vážen na zdraví a bezpečnost. Údaje za příručkou pro výběr rozpouštědel GSK medicinal chemistry používají také vědci v oblasti vývoje procesů, a proto zahrnuje více parametrů prostředí.

V poslední době nabízí Sanofi také rovnocennou příručku pro výběr rozpouštědel . Nástroj se vyvinul z rané verze vnitřního Průvodce výběrem rozpouštědel společnosti, který rozdělil rozpouštědla na doporučený seznam a seznam substitucí. Chemici vyvíjející syntetické cesty museli odůvodnit použití rozpouštědel na substitučním seznamu tím, že prokázali, že žádné alternativy nefungují tak účinně. Seznam substitucí byl však velmi dlouhý a nepraktický, jak uvedli autoři . Proto byl vyvinut nový nástroj, který poskytuje referenční kartu pro každé rozpouštědlo obsahující užitečná data o vlastnostech. Tabulka výběru rozpouštědel pro každou třídu rozpouštědel s celkovým doporučením pro každé rozpouštědlo je doplněna očekávanými omezeními a souvisejícími varováními o nebezpečnosti. Průvodce výběrem rozpouštědel Sanofi obsahuje mnohem více rozpouštědel, než je uvedeno v nástrojích pro léčivou chemii Pfizer a GSK. Celkový závěr pro každé rozpouštědlo byl uveden dříve na obr. 6 a 7 (pro rozšířenou verzi viz další soubor 1). Následující redukovaná datová sada pouze dipolárních aprotických rozpouštědel demonstruje detail Průvodce výběrem rozpouštědel Sanofi (obr. 8). Používá se známé barevné kódování semaforu s dalšími indikátory. Používají se limity reziduálních rozpouštědel pro léčiva podle Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH).

použití legislativní kategorie je Sanofi rozpouštědla průvodce výběrem průmyslově relevantní, režie nutnost nad jakýmkoli osobním vnímání toho, co zelené rozpouštědlo ve skutečnosti je. Celkové pořadí a výpis z jiné starosti dělá nástroj užitečný pro uživatele v průzkumné chemie, laboratoří, kteří nemusí být přímo konfrontováni s regulační omezení používání rozpouštědel. U amidových rozpouštědel na obr. 8, s acetonitrilem jediným doporučeným rozpouštědlem, které by mohlo být místo toho použito. Nedostatek možností pro zelené dipolární aprotiky je zřejmý, dokonce ani acetonitril není v jiných průvodcích pro výběr rozpouštědel považován za zelené rozpouštědlo . Pro reakce s vyšší teplotou mohou být dimethylsulfoxid (DMSO) a sulfolan přijatelnými možnostmi, i když se doporučuje substituce.

údaje shromážděné od Pfizer, GSK, Sanofi rozpouštědla výběr průvodců produkuje řadu závěrů. Nejzelenější rozpouštědla (tj., ty se třemi zelenými stínovanými záznamy nebo dvěma zelenými záznamy a prázdným záznamem na obr. 6 a 7) jsou voda, n-propylacetát, i-propylacetát, 1-butanol a 2-butanol. Tato sada je velmi omezená, pouze alkoholy a estery spolu s vodou jsou uznávány plošně jako zelená rozpouštědla. Tento závěr je v souladu s nástroji ETH Zurich a Rowan University. Lze také vyvodit závěry týkající se nejméně žádoucích rozpouštědel. Následující rozpouštědla jsou jednoznačně považována za nežádoucí, pokud již nejsou zakázána (tj., alespoň dvě červené nebo černé stínované položky na obr. 6 a 7, ne žluté nebo zelené položky): chloroform, 1,2-DCE, tetrachlormethan, NMP, DMF, DMAc, benzen, hexan, 1,4-dioxan, 1,2-DME, diethyl ether, 2-methoxyetanol. Tato sada vylučuje mnoho dipolárních aprotických, chlorovaných, uhlovodíkových a etherových rozpouštědel. Chemici by měli být opatrní při používání těchto typů rozpouštědel a zvážit důsledky EHS podle jejich výběru. 2-Methyltetrahydrofuran (2-MeTHF) a terc-butylmethylether (TBME) jsou v tomto ohledu výhodnější než THF a diethylether. Pokud v rámci třídy rozpouštědel neexistují žádné zelené možnosti, je zřejmé, že pouze za neobvyklých okolností by jedno z výše uvedených zelených rozpouštědel mohlo nahradit červená nebo černá rozpouštědla bez podstatného přepracování procesu. Jako další komplikace tři vodítka pro výběr rozpouštědla znázorněná na obr. 6 a 7 ne vždy souhlasí. Například acetonitril dosahuje jiného výsledku v každém z vodítek pro výběr rozpouštědla.

Bodování rozpouštědla pro zelenější chemie

jednoduchý tří-stupňová a barevně přístup ke kategorizaci rozpouštědla pro lékařské chemie účely má výhodu snadné interpretace, ale na úkor omezení hloubky poskytovaných informací. Při navrhování většího rozsahu reakce, je potřeba více informací o každé rozpouštědlo jako proces je zaměřen na komerční měřítko výroby, kde žádné obavy EHS problémů se zvětší. GlaxoSmithKline (GSK) byla první farmaceutickou společností, která zveřejnila Průvodce výběrem rozpouštědel určený pro použití při vývoji procesů . Ve své původní prezentaci má každé z 35 uváděných rozpouštědel relativní hodnocení od 1 (nezelené) do 10 (zelené) ve čtyřech kategoriích odpadu, dopadu na životní prostředí, zdraví a bezpečnosti . V každé kategorii je zvažováno několik parametrů. Například kategorie odpadů zahrnuje spalování, využití rozpouštědel a biologické zpracování odpadu. Vlastnosti rozpouštědla, které ovlivňují spalování, jsou jeho spalné teplo, možnost tvorby HCl nebo dioxinů nebo emise NOX a SOX a jeho rozpustnost ve vodě (obr. 9). Kompletní seznam kategorií je uveden v přiloženém doplňkovém souboru (Další soubor 1). Tento přístup byl později rozšířen o pátou kategorii hodnocení životního cyklu .

Po zveřejnění jejich léčivé chemie, rozpouštědla průvodce výběrem GSK přidán nový reaktivita/stabilita skóre a legislativní vlajky k označení, kde existují ovládací prvky pro používání rozpouštědel . Mnohem zkrácená verze nejnovější kategorizace GSK byla poskytnuta jako obr. 10, výpis jen dipolárních aprotická rozpouštědla jako příklad obtížné nahradit třídy rozpouštědla. Kategorie jsou odpad, dopad na životní prostředí, zdraví, hořlavost, reaktivita a hodnocení životního cyklu (LCA). Legislativní kontroly jsou také označeny ve formě „vlajek“na obr. 10. Bodovací systém zdůrazňuje bezpečnou, ale toxickou povahu dipolárních aprotických rozpouštědel. Vzhledem k kontrastu mezi samostatnými skóre je tento druh reprezentace dat užitečnější než jediný indikátor EHS. Přístupy ETH Zurich a Rowan University mohou v tomto případě poskytnout zavádějící „průměrné“ skóre. Větší detail z oddělené skóre také řeší nejednoznačnost barevně odlišeny tři úrovně hodnocení poskytované v Fíky. 6.a 7.

rozhodnutí, která dosáhla v GSK nástroje nejsou nemovitého verdikty ale dynamické a mění tváří v tvář nové informace a měnící se společnosti, politiky. Skóre připisované každému rozpouštědlu se v průběhu času změnilo . Přístup používaný GSK využívá geometrický průměr vlastností, které tvoří každou kategorii, ke stanovení číselné stupnice pro každé skóre EHS. Dolní mez a horní mez jsou definovány tak, že na stupnici 1-10 není natažené příliš daleko od hodnot, které by shluku většině rozpouštědel ve středu stupnice (Obr. 11) . To znamená, že skóre EHS závisí na tom, jaká rozpouštědla jsou do hodnocení zahrnuta, což je ohroženo úmyslně vytvořeným zaujatostí, a bude se měnit s přidáváním nových rozpouštědel. Výhodou tohoto výpočtu je, že konečné skóre není jinak subjektivní a užitečné rozpětí skóre se získá od 1 do 10.

koncepce poskytuje číselné skóre do EHS profil rozpouštědla se ukázala být populární, a následně opakuje jinými institucemi. Farmaceutický kulatý stůl American Chemical Society (ACS) Green Chemistry Institute (GCI) byl zahájen v 2005, spojující partnerské organizace 14 za účelem stanovení společných cílů a standardů ve vztahu k postupům zelené chemie. Společně vyvinuli Průvodce výběrem rozpouštědel, pomocí známého numerického bodování a barevného kódování z Průvodce výběrem rozpouštědel GSK a nepublikovaného ekvivalentu AstraZeneca. Byl také přeměněn na aplikaci pro mobilní telefony . V příručce pro výběr rozpouštědel ACS GCI je jedna zdravotní a jedna bezpečnostní kategorie, doprovázená třemi environmentálními kritérii. Hodnocení dipolárních aprotických rozpouštědel je uvedeno na obr. 12, poskytující srovnání s dřívějšími tabulkami výběru rozpouštědel (obr. 8, 10). Poznámka: bodování je obrácen ve srovnání s nástrojem GSK. Nicméně rozložení barevného kódování je stejné, se třemi nejhoršími možnými skóre (8, 9 a 10) stínovanými červeně a ideálními skóre (1, 2 a 3) zeleně. Zbývající možnosti jsou zbarveny žlutě. Kontrola kompletního průvodce ACS GCI ukazuje, že obecně existuje jen velmi málo červených (tj. Také 12. Rozpouštědla obsahující síru jsou penalizována za emise SOX vzniklé při spalování. Několik etherových rozpouštědel má špatné skóre bezpečnosti nebo zdraví, ale z větší části lze tento nástroj považovat za odpouštějící než například Průvodce výběrem rozpouštědel GSK. Například zdravotní skóre nezdá se, že začlenit chronické toxicity, což je důvodem k obavám pro NMP, DMF a DMAc (Tabulka 2). Nedostatek informací za úkoly uvedené v ACS GCI rozpouštědla průvodce výběrem vyvolává otázky, ale je to společný zájem a pouze plně zmírnit pomocí interaktivních nástrojů vyvinut ETH v Curychu a Rowan University, který se také zkreslit společné amid rozpouštědla DMF, DMAc, a NMP jako zelená rozpouštědla.

To může být argumentoval, že mnoho kategorií GSK a ACS GCI nástroje, každý s číselnou stupnici odvozených z různých parametrech, aby to příliš obtížné sladit tyto různé aspekty a vyvodit jednoznačný závěr. Prahové hodnoty, které definují různé barevné kódované skóre, jsou stanoveny podle preferencí návrhářů průvodce a nemusí být konzistentní mezi nástroji nebo relevantní pro předpisy. Odpověď na tuto skutečnost je prezentována v novějším pokusu o průvodce výběrem rozpouštědel s větším důrazem na regulační kontroly. Tento nástroj byl vytvořen vědci ze společnosti Sanofi, GSK, Pfizer, University of York, a Charnwood poradci jako součást společného výzkumného projektu známý jako CHEM21, partnerství veřejného a soukromého sektoru v rámci iniciativy pro inovativní léčiva (IMI) . Přístup používaný k přiřazení zelenosti rozpouštědel je silně odvozen od globálního harmonizovaného systému (GHS) klasifikace, označování a balení látek (CLP). Metodika je otevřeně k dispozici jako doplňující informace k článku a může být použita podle potřeby k rozšíření a přizpůsobení hodnocení novým rozpouštědlům. Tento nedávný vývoj tedy ukazuje jasný vývoj od nástroje ETH Zurich, opět založený na kódech nebezpečnosti a fyzikálních vlastnostech rozpouštědel, ale aktualizovaný tak, aby odpovídal nejnovějším chemickým předpisům. Klíčový rozdíl spočívá v tom, že konečné pořadí každého rozpouštědla v příručce CHEM21 je odvozeno od jeho nejméně zelené charakteristiky, nikoli průměru nebo součtu nesouvisejících vlastností. Stupnice má horní hranici deseti jako nejhorší skóre, ale při změně předchozích nástrojů je skóre sedm nyní stínováno červeně. Navíc fráze je přiřazen každému rozpouštědla, jako je tomu v případě zjednodušeného medicinal chemistry rozpouštědla výběr průvodců, Pfizer, Sanofi a GSK. To znamená, že podrobné vyšetření nástroje není vždy nutné k jeho použití. Nicméně užitečnost a správnost této shrnující tvrzení je diskutabilní vzhledem k tomu, že konsorcium projektu má odpovědný zamítá údaje-led metodiky na příležitosti. To lze vidět u acetonitrilu a DMSO v následujícím výňatku pouze dipolárních aprotických rozpouštědel (obr. 13). To zdůrazňuje, že rozpouštědlo výběr nikdy nemůže být exaktní věda, a organizační preference pro určité rozpouštědla ovlivní každé označení, jen jako chemik v minulosti zkušenosti s rozpouštědly historicky stanovena jejich vlastní výběr rozpouštědla na osobní bázi. Nicméně, odvozením rozpouštědlo průvodce výběrem ze zkušenosti a nařízení, tento nástroj je schopen sladit používání rozpouštědel s předpokládanou kontroly a omezení nebezpečných chemických látek v budoucnosti, usnadnění přechodu na ekologičtější rozpouštědlo použít. Všimněte si také, že zdravotní skóre pro amidová rozpouštědla jsou reprezentativnější pro jejich reprotoxicitu než v příručce pro výběr rozpouštědel ACS GCI.

Členové CHEM21 konsorcium samostatně přezkoumal závěry tří rozpouštědla výběr průvodců (GSK, AstraZeneca, ACS GCI) ve snaze dosáhnout konsensu, který později vedl rozvoj jejich vlastní průvodce, jako byly uvedeny výše . Každý nástroj byl upraven do třístupňového hodnocení dopadu na bezpečnost, zdraví a životní prostředí. V této práci je výsledek CHEM21 survey of solvent selection guides doplněn o Sanofi a novější Průvodce výběrem rozpouštědel CHEM21. Celkem pět nástrojů může být uspořádáno z hlediska formátu EHS triple category, uzavřeno Celkovým hodnocením. Na Obr. 14, barva stínování je založen na tom, že původních publikací, s čísly odstraněny, protože váhy jsou na sobě nezávislé. Výsledek bezpečnostní (S), zdraví (H) a prostředí (E) kategorií, a celkový závěr byly přiřazeny podle metodiky CHEM21 průzkumu v případě GSK, AstraZeneca a ACS GCI průvodců . Zelené (G), žluté (Y) a červené (R) položky na obr. 14 jsou označeny jako takové. To znamená, že dochází ke konfliktům mezi původními nástroji a harmonizovanými výsledky průzkumu. Například acetonitril je nyní považován za problematický (žlutá kategorie) v průvodci GSK a celkově. Nicméně acetonitril byl barevně kódován červeně v původní příručce pro výběr rozpouštědel GSK a měl za to, že má závažné problémy. Informace v původní Sanofi a CHEM21 rozpouštědla výběr průvodců by mohly být použity přímo, protože oba tyto nástroje jsou trojí EHS posouzení s celkový závěr pro každé rozpouštědlo stejně. V případě Průvodce výběrem rozpouštědel Sanofi bylo použito především skóre zdraví při práci. Pokud není k dispozici, místo toho byl pro kategorii Zdraví použit koncentrační limit ICH. Jakékoli revidované závěry v nástroji CHEM21 se zdají být napravo od výchozího závěru. Zde se porovnávají pouze dipolární aprotická rozpouštědla (obr. 14), ale kompletní tabulka je poskytována jako další soubor (další soubor 1).

Interpretace Obr. 14 je opět zřejmé, že NMP, DMF a DMAc nejsou žádoucí volby rozpouštědel. Nástroje vyvinuté společností AstraZeneca a ACS GCI jsou při hodnocení méně drsné, ale není jasné, proč vzhledem k reprodukční toxicitě amidových rozpouštědel. Metoda, kterou jsou skóre AstraZeneca převedena na průzkum vodítek pro výběr rozpouštědel, hodnotí NMP jako zelenější než ethylacetát . To jasně ukazuje nesoulad mezi AstraZeneca přístup k rozpouštědlem výběr a známé chronické toxicity obavy, zejména pokud NMP je látka vzbuzující mimořádné obavy, které představuje pro omezení jeho použití v Evropě . Navzdory problémům se stabilitou při vysokých teplotách se zdá, že DMSO je zelenější alternativou. Také sulfolan byl dříve uznán jako lepší volba rozpouštědla oproti reprotoxickým dipolárním aprotickým rozpouštědlům . Sulfolan obdrží ve svém hodnocení EHS od Sanofi tři zelená barevně kódovaná skóre, přesto získává pouze celkové žluté hodnocení, což znamená „vhodné nahrazení“. Je tomu tak proto, že má mezní hodnotu koncentrace ICH ve farmaceutickém průmyslu (160 ppm) a je dále penalizován za vysokou teplotu tání a vysokou teplotu varu . Celkově se sulfolan doporučuje jako rozpouštědlo v průzkumu vodítek pro výběr rozpouštědel. Bohužel sulfolan je nyní podezřelý, že je také reprotoxinem, což se odráží v závěrech Průvodce výběrem rozpouštědel CHEM21 (obr. 13) . Tyto informace obsahují pouze nejnovější bezpečnostní listy a v době psaní nejsou všeobecně známy . Přesto, že je doporučeno jako alternativní rozpouštědlo desetiletí, než se rozpouštědlo výběr průvodců farmaceutický průmysl neexistoval, močovinový derivát dimethyl propylen močovina (DMPU) se stal prominentní zelené rozpouštědlo, ale může být také stojí za zvážení pro některé typy chemie .

zjištění konsorcia CHEM21 ve svém průzkumu pokynů pro výběr rozpouštědel byla použita k vytvoření souhrnu (Tabulka 4). Shoda v zařazení rozpouštědla byla ne vždy nalézt , proto zavedení přechodné kategorie ‚doporučené nebo problematické“ a „problematické nebo nebezpečné‘. Neprůkazné umístění některých rozpouštědel v této hierarchii je způsobeno různými interpretacemi toho, co to znamená být zelené. Celkově byl průzkum poměrně úspěšný při určování sady ideálních rozpouštědel. Rozmanitost nejzelenějších rozpouštědel je jasně omezená, což zdůrazňuje, že nová rozpouštědla musí být navržena tak, aby nahradila zejména amidy, chlorovaná rozpouštědla a uhlovodíky. Jedinou pravděpodobnou zelenou alternativou k amidovým rozpouštědlům je sulfolan, ale jak bylo dříve diskutováno, novější hodnocení jsou méně schvalující (obr. 13) .

nedostatek šíři stávajícího katalogu zelená rozpouštědla se opakuje v další nedávný pokus o shrnutí různých rozpouštědel výběr průvodců . Zde jsou pouze některé kyseliny, alkoholy, estery a ethery (a sulfolan) označeny jako zelené. Metodika hodnocení Eastman et al. je založen na pokynech pro výběr rozpouštědel GSK, Pfizer a Sanofi, ale nebyly poskytnuty žádné další informace, a proto nejsou v rámci této práce podrobně zkoumány .

Zdroje rozpouštědel

klíčovou otázkou viditelně chybí z téměř všech rozpouštědel výběr průvodců je původ každé rozpouštědlo. Nástroj ETH Zurich pro výpočet CED výroby rozpouštědel to přímo řeší, ale je omezen na konvenční petrochemická rozpouštědla . Recenze na téma rozpouštědel na bázi bio naleznete v následujících odkazech . K zajištění udržitelnosti chemického průmyslu bude třeba přijmout obnovitelné suroviny . Rozpouštědlo výběr průvodců se staly důležitou součástí v úsilí o zvýšení zeleň jemné chemického průmyslu, ale pár pokusů byly provedeny pro zvýraznění obnovitelnosti rozpouštědla nebo prostě jen začlenit rozpouštědla bio-based původu v rámci těchto nástrojů . Kromě ethanolu (což je nyní primárně vyrobené z biomasy, protože jeho energetické využití) a DMSO (vyroben oxidující na dimethylsulfid vedlejší produkt z rozvlákňování dřeva operací) , 2-MeTHF je v současnosti jediný rozšířený příklad neoteric (což znamená strukturálně nové nebo nekonvenční) bio na bázi rozpouštědla na funkci celé rozpouštědla výběr průvodců . Ačkoli drtivá většina rozpouštědel se vyrábí z fosilních zdrojů, jakýkoli pokrok ve výběru zelených rozpouštědel je krátkozraký, pokud nejsou obnovitelná rozpouštědla považována za rovnocenná. Netradiční funkčnost nedávno vzniklý rozpouštědla může nabídnout stejné vlastnosti jako konvenční rozpouštědla, ale vyhnout nevýhody známé chemické skupiny jako toxické pro reprodukci amidy . Vezměte prosím na vědomí, že obecná definice nedávno vzniklý rozpouštědla zasahuje také do iontové kapaliny , vodné rozpouštědlo systémy , superkritické tekutiny , a laditelné rozpouštědla systémů , bez které se týkají původu rozpouštědla. Tyto typy rozpouštědel se však dosud nenacházejí v průvodcích pro výběr rozpouštědel.

Rozpouštědlo výběr průvodců může být upravena tak, aby určit, které rozpouštědla mohou být vyrobeny z biomasy, a jak realistické změna ve vstupních surovin na biomasu je, tím, že zvažuje nějaké technologické problémy nebo ekonomické překážky. Chcete-li to prokázat, Průvodce výběrem rozpouštědla sestavený společností Prat et al. shrnující jejich „přehled pokynů pro výběr rozpouštědel“, jak je uvedeno v tabulce 4, byl pro účely této práce rozdělen do kategorií různého původu rozpouštědel (Tabulka 5). Kolona rozpouštědel na biologické bázi sestává z rozpouštědel vyrobených z biomasy ve velkém měřítku, ne-li výlučně. Voda byla zahrnuta jako rozpouštědlo na biologické bázi pro pohodlí. Rozpouštědla, která byla v tabulce 5 označena jako „mohou být obnovitelně získávána“, jsou dostupná na trhu, ale biomasa není primární vstupní surovinou. Rozpouštědla, která mohou být vyrobena z biomasy, jsou jako taková přiřazena, pokud jsou odvozena od: bio-methanol (nebo syntézní plyn), bio-ethanol (nebo bio-ethylen), bio-kyseliny octové, bio-1-butanol, bio-isobutanolu (nebo bio-isobuten), a bio-aceton (také použitelné jako potenciální předchůdce isopropanol) . To vše jsou vysoce proveditelné, pokles bio-založené náhražky, které zapadají do stávajících výrobních řetězců rozpouštědel. Jiné snadno dostupné chemické látky na biologické bázi, jako je glycerol, nebyly uvedeny, protože nemají žádný vliv na rozpouštědla uvedená v tabulce 5. Nežádoucí chlorovaná rozpouštědla jsou seskupena s rozpouštědly, která nemohou být vyrobena z navrhovaných meziproduktů na biologické bázi. Tyto nejsou nutně nereálné bio na bázi rozpouštědla z technologického hlediska (např. chlorace bio na bázi metanu), ale není tam žádný stimul pro dodavatele k výrobě a distribuci regulovány karcinogenní rozpouštědla z obnovitelných vstupních surovin.

v Kombinaci s GSK rozpouštědlo použít data z roku 2005, Tabulka 5 ukazuje na špatnou integraci bio-bázi rozpouštědla ve farmaceutickém průmyslu v té době. I když je potěšující vidět, přednost použití heptanu místo n-hexan, acetonitril místo jiných dipolárních aprotics, ani bio-bázi. Podobně toluen a DCM se běžně používají místo jiných, ještě nebezpečnějších aromatických a chlorovaných rozpouštědel, ale opět se jedná o neobnovitelná rozpouštědla pod regulatorním dohledem, jak bylo uvedeno výše. Hodně z toho má co do činění s nedostatkem fyzikálně-chemických a EHS dat pro nová rozpouštědla, a jako takové omezené porozumění jejich zelenosti.

Více slibně, nedávné dokumenty dokumentující postupy vývoje procesů ukazují zvýšené použití 2-MeTHF ve velkém měřítku chemické syntézy . Tabulka 5 uvádí, že jsou k dispozici zelenější rozpouštědla a rozpouštědla na biologické bázi jsou dobře zastoupena v kategoriích „doporučeno“ a „mezi doporučenými a problematickými“. Snadno dostupná rozpouštědla na bázi bio bývají protická rozpouštědla, ale také estery, ketony a ethery. To ponechává potřebu zejména zelených a obnovitelných uhlovodíkových rozpouštědel a dipolárních aprotických rozpouštědel. V tabulce 5 nejsou uvedeny nekonvenční cesty k rozpouštědlům na biologické bázi. Vývoj přeměny biomasy na aromatické základní chemikálie a specializované cesty na methylethylketon a acetonitril znamenají, že stále rozmanitější počet rozpouštědel má vyhlídky na obnovitelnou surovinu.

dva nedávno publikované Průvodce výběrem rozpouštědel nyní začlenili nekonvenční rozpouštědla na bázi bio, publikovaná online v časopise Green Chemistry do 2 týdnů od sebe . Tyto nástroje nebyly navrženy pro účely popisu udržitelnosti rozpouštědel, ale zahrnutím rozpouštědel na biologické bázi na stejné úrovni jako konvenční rozpouštědla je demonstrována vítaná progrese. Konsorcium projektu CHEM21 nejprve vytvořilo druhou příručku pro výběr rozpouštědel založenou na stejné metodice vedené GHS jako dříve (obr. 13), ale nyní se aplikuje na neoterická rozpouštědla (obr. 15) . Skóre sedm je opět stínováno červeně. I když stejně platné pro všechny rozpouštědel, tento model se často vyvozuje závěr, nedávno vzniklý rozpouštědla jsou problematické, protože nedostatečné toxikologické či ekologické údaje k dispozici (toto je výchozí závěr, pokud údaje chybí, a to je zřejmé ze závěrů v Obr. 15). Autoři za toto rozpouštědlo průvodce výběrem podporovat rozpouštědla dodavatelů shromažďovat a publikovat údaje o jejich produkty, jinak neznámého prostředí (E), zdraví (H) a bezpečnost (S) profil nové rozpouštědla zůstane překážkou. Uklidňující je, že v kritériích ochrany zdraví a bezpečnosti nekonvenčních rozpouštědel je jen malý počet červených stínovaných skóre. Konkrétně, tyto odpovídají bezpečnost nízký bod vzplanutí ethery cyclopentyl methyl ether (CPME) a ethyl-terc-butyl-éter (ETBE), a zdraví skóre toxické pro reprodukci tetrahydrofurfuryl alkohol (THFA).

Rozpouštědel s vysokými body varu (>200 °C) zobrazí červené stínované životního skóre alespoň sedm. To je z technologických důvodů (odstraňování rozpouštědel, sušení produktu), i když za předpokladu, že je nutná destilace rozpouštědlem, což nemusí být vždy případ. Ačkoli dokonale platné obavy to znamená, že glycerol a další benigní rozpouštědla se zdají být škodlivé pro životní prostředí. Kromě řady green alkoholy a estery (včetně bifunkční ethyl-laktátu), terc-amyl methyl ether (TAME) byl identifikován jako vhodný náhrada za méně žádoucí éteru rozpouštědla. Podobně, dimethylkarbonát skóre dobře, ale navzdory kategorizaci na obr. 15 acyklické uhličitany nejsou dostatečně polární, aby mohly být považovány za přímou náhradu klasických dipolárních aprotických rozpouštědel. Přestože je p-cymen považován za „problematický“, nemá žádné červené stínované skóre a jako obnovitelný uhlovodík má dobrou pozici k nahrazení toluenu a jiných aromatických rozpouštědel . Cyklické karbonáty , a Kyrény , trpí v posuzování vlivů na životní prostředí z důvodu jejich vysoké body varu, ale nabízejí jasné zdravotní výhody oproti klasické dipolárních aprotická rozpouštědla (Obr. 13). Žádné z navrhovaných netradiční dipolárních aprotická rozpouštědla mají dusíku nebo atomy síry, které by mělo za následek NOx a SOx znečištění ovzduší při spalování. Cyklický uhličitan a Kyren navíc nemají žádné známé problémy s chronickou toxicitou.

druhý Průvodce výběrem rozpouštědel pro rozšíření jeho pokrytí na neoterická rozpouštědla je založen na výpočetní podobnosti shlukování rozpouštědel . Autoři odhalují jejich motivaci a uvádějí, že „stávající Průvodce výběrem rozpouštědel poskytují pouze kvazi-kvantitativní informace o zelenosti rozpouštědel“. V tomto novém přístupu k navrhování Průvodce výběrem rozpouštědel bylo 151 rozpouštědel hodnoceno a seskupeno podle jejich fyzikálně-chemických vlastností. Patří mezi ně bod tání, bod varu, povrchové napětí atd. Aby mohla být zelenost rozpouštědel hodnocena na spravedlivém základě, shluková analýza seskupila podobná rozpouštědla dohromady. Cluster 1 se skládá z nepolárních a těkavých rozpouštědel. V tomto klastru jsou přítomny lehké alifatické a olefinické uhlovodíky, aromatické látky a chlorovaná rozpouštědla. Méně těkavá, ale stále nepolární rozpouštědla tvoří shluk 2 (včetně hydrofobních vyšších uhlovodíků, například terpenů a alkoholů a esterů s dlouhým řetězcem). Cluster 3 je tvořen polárními, typicky ve vodě rozpustnými rozpouštědly. Rozpouštědla v každé skupině byla poté hodnocena podle 15 kritérií (Tabulka 6). Pokud je soubor údajů neúplný, hodnotí se rozpouštědlo podle menších požadavků(tzv. úrovně spolehlivosti). Čím méně dostupných údajů, z nichž lze odvodit hodnocení zeleně, tím méně může být uživatel v konečném hodnocení. Toxikologické údaje chybí zejména u nekonvenčních a nových rozpouštědel na bázi bio. Hodnocení se provádí na srovnávacím základě v rámci klastru a skóre nelze porovnávat mezi klastry.

Obecně shluk 1 obsahuje nejvíce toxických rozpouštědel. Vzhledem k tomu, že nejvyšší zařadil rozpouštědlo v této sadě je diethylether je jasné, že zelenější alternativy k současné non-polární a těkavé rozpouštědla jsou potřeba, nebo ještě lépe zmenšena závislost na těkavých organických rozpouštědel obecně (diethylether je potenciálně vodíku tvořící s velmi nízký bod vzplanutí). Cluster 2 obsahuje mnoho rozpouštědla nejsou obsaženy v jiných rozpouštědel výběr průvodců, včetně methylesterů mastných kyselin (Fame) a terpeny, které fér poměrně dobře v hodnocení. Jsou to však lineární petrochemické uhlovodíky (dodekan, undekan, heptan), které jsou klasifikovány jako nejzelenější rozpouštědla v klastru 2 na vysoké úrovni spolehlivosti. Rozpouštědla klastru 3 jsou méně toxická pro vodní prostředí a jsou častěji biologická než ostatní dva klastry. Kromě několika chlorovaných rozpouštědel se cluster 3 skládá převážně z vysoce polárních rozpouštědel (voda, glycerol, ethanol, acetonitril atd.).

jak nedostatek údajů ovlivňuje pořadí rozpouštědel lze prokázat u vybraných rozpouštědel v klastru 2 (obr. 16) . Skóre pro hodnocení jsou nastavena mezi 1 a 0, ale pouze relativní poloha rozpouštědel je znázorněna na obr. 16, nejprve je nejzelenější z 35 rozpouštědel v clusteru 2. Žádný z rozpouštědel v clusteru 2 fotochemický potenciál tvorby ozonu (POCP) dat, a tak nejvyšší důvěru zeleň posouzení nemohlo být provedeno. například n-heptan má všechna data nezbytná k hodnocení podle vysoké úrovně spolehlivosti. Na třetím místě je považován za zelenější než methyl laurát (4.). Methyl oleát na druhé straně může být v nejlepším případě seřazen podle střední úrovně spolehlivosti. Při porovnání methyl oleátu s jinými rozpouštědly musí být použita stejná úroveň spolehlivosti, a to pouze pro cluster 2. K drastickému poklesu vnímané zeleně dochází u n-heptanu při přechodu na střední a nízkou úroveň spolehlivosti, kde je v žebříčku použito méně údajů (obr. 16). Obecně konvenční alkany a uhlovodíky na biologické bázi vytvářejí cestu pro FAMEs na střední a nízké úrovni spolehlivosti. Limonen a p-cymene jsou odolnější vůči poklesu hodnocení, částečně proto, že jsou obnovitelné a to je jedno z pěti kritérií, která zůstávají na nejnižší úrovni spolehlivosti. Protichůdné interpretace n-heptanu, někdy považován za první tři pro zelenost, ale někdy ve spodní části 2, důrazně zdůrazňuje, že data jsou prvořadá. Pro méně běžná rozpouštědla je zapotřebí více údajů o kvalitě, ale také to, jaká data jsou vybrána a použita při hodnocení zeleně, je zásadní. Povaha zelené chemie jako aplikované disciplíny je do určité míry závislá na úsudku. To znamená, že konsenzus nelze očekávat a vždy ponechá prostor pro neshody.

chemometric přístup k seskupování a pořadí rozpouštědla má zopakoval, že určité typy rozpouštědla mají ze své podstaty nežádoucí vlastnosti. Proto je výběr rozpouštědla na základě přímé substituce „jako pro podobné“ omezující. Spoléhat se pouze na existující katalog převážně konvenčních rozpouštědel, není možné mít zelenou náhražku rozpouštědla snadno dostupnou pro každou aplikaci. Zelená rozpouštědla mají tendenci být podobné (např. alkoholy a estery), a tak hojnost zelené rozpouštědlo možnosti lze nalézt v některých oblastech používání rozpouštědel, ale zoufale potřebují zůstává v jiných. Ukázalo se také, že závěry Průvodce výběrem rozpouštědla lze zcela zvrátit v závislosti na tom, jaká data se používají, což jistě poškozuje důvěru v používání těchto nástrojů.