ÚVOD

Přecitlivělost na potraviny, zahrnuje veškeré měřitelné a reprodukovatelné nežádoucí reakce v důsledku příjmu potravin, v dávce tolerované normálních jedinců. Rozlišuje mezi alergické přecitlivělosti, které se těchto reakcí, kde imunologického mechanismu je zjištěna, a v rámci těchto IgE a non-IgE zprostředkovaná alergie, v závislosti na jejich mechanismus. Nealergické hypersenzitivní reakce by byly ty, u kterých je imunologický mechanismus vyloučen 1.

bílkoviny kravského mléka zaujímají třetí místo ve frekvenci jako příčina potravinové alergie během dětství, po vejcích a rybách 2. I když to není nejčastější příčinou potravinové alergie, kravské mléko přitahuje pediatr pozornost, protože je to první jídlo cizí, aby své druhy, s nimiž dítě přichází do styku, po kojení nebo od prvního dne života, kdy to není možné. Rozvoj senzibilizace a kravského mléka alergie na bílkovinu (CMPA) závisí na interakci mezi genetickou predispozicí a faktory expozice na bílkoviny kravského mléka (dávka antigenu, povaze antigenu, matky dietární expozice během těhotenství, přenos bílkoviny kravského mléka (CMP), a to prostřednictvím mateřského mléka, frekvence podávání, atd) 3. Údaje poskytnuté mezinárodní literaturou o jeho výskytu jsou velmi rozmanité kvůli koncepčním rozdílům, diagnostické metodice a studovanému věku a pohybují se mezi 0.3 A 7.5% 4. V jedné z nejvíce nedávné výhledové studie publikované v mezinárodním měřítku a prováděny v Dánsku Hostitele et al, výskyt alergie zprostředkované IgE CMP 1,2 % byl zaznamenán v prvním roce života 5. V prospektivní studii provedené v autonomní Oblasti Valencie, výskyt 0.36 % byla pozorována v prvním roce života, 6. a, v následné studium pomocí podobné metodiky v oblasti působnosti Hospital Sant Joan de Déu de Manresa, výskyt 0.67 % byla pozorována 7. Údaje nižší než ty, které byly nedávno pozorovány u dětí narozených v nemocnici Infantil La Paz po dobu jednoho roku, u nichž se vypočítá incidence nejméně 1, 9% 8.

Tak, aby zlepšit naše znalosti o této důležité potravinové alergie, Potravinové Alergie Výboru španělského Společnosti Klinické Imunologie a Pediatrické Alergologie rozhodla zahájit klinické a diagnostické a monitorovací studie kojenců postižených CMPA. Jedná se o multicentrickou studii, na které se podílely sekce pediatrické alergie 14 nemocnic.

v této studii odkazujeme na kojence s CMPA. Případy intolerance k jiným výrobkům z kravského mléka (např. laktóza) nebo alergické reakce na přidané produkty (např. penicilin) se neberou v úvahu.

tato prospektivní studie stanovila následující cíle:

1. Vyhodnoťte různé epidemiologické faktory týkající se výskytu CMPA: anamnéza atopie, věk nástupu a typ krmení.

2. Sledujte, jak je prezentován a jaké jsou jeho klinické projevy.

3. Studie hodnota kožních testů a stanovení mléko-specifické sérové IgE a jeho frakce v diagnostice, stejně jako indikace a užitečnost zátěžového testu v diagnostice okamžité přecitlivělosti na CMP u kojence.

4. Zjistěte, zda existují další senzibilizace potravin (hovězí maso ,sója, vejce a ryby) a jejich klinický význam.

5. Prospektivní studie přirozené historie CMPA, aby se zjistilo, v jaké věkové toleranci je stanovena a její možné spojení s jinými alergickými stavy (astma, rýma atd.) během sledovacího období 4 let s těmito dětmi.

Toto je první publikace této práce a odkazuje na první dva body zmíněných cílů.

METODY

Témata

celkem 409 dětí (213 chlapců a 196 dívek), kteří měli přijít na Alergie Jednotek Univerzita General Hospital Valencie, Sant Joan de Déu Barcelona, Miguel Servet v Zaragoza, San Joan de Déu de Manresa, Infantil Universitario La Paz, Madrid, Severo Ochoa de Leganés, Niño Jesus, Madrid, Generální Universitario de Elche, Němci Trias i Pujol, Badalona, Obecné Igualady, Sant Joan de Déu de Martorell, Klinické Panenské planiny Murcia, Univerzitní Kliniky Pamplona poprvé a kteří byli vybráni postupně v průběhu 3-leté období, protože příznaky naznačující okamžité přecitlivělosti na CMP (kopřivka, angioedém, erythematózní vyrážka, zvracení, průjem, rýmy, bronchospasmus nebo anafylaktický šok) do 2 hodin po požití kravského mléka.

postupy

byla zaznamenána úplná anamnéza a bylo provedeno kompletní fyzikální vyšetření.

technika kožního testu: kožní testy byly provedeny u všech pacientů s extraktem z celého kravského mléka (5 mg / ml) s izolovanými CMP: α -laktalbumin (5 mg/mL), β -laktoglobulinu (5 mg/mL) a kasein (10 mg/mL) a s další potraviny: hovězí sérum (5 % hm./obj.), sója (10 mg/ml), hake (1 mg/ml), platýs (1 mg/ml), bílek (2 mg/ml) ke studiu dalších možných přidružených jídlo sensitizations. Histamin dihydrochlorid (10 mg / ml) byl použit jako pozitivní kontrola a glycerosalin byl použit jako negativní kontrola. Reakce byly přečteny za 15 minut. Za pozitivní byl považován čistý průměr pšenice o 3 mm větší než průměr produkovaný negativní kontrolou. Byly použity výňatky z Laboratorios Leti CBF (Barcelona, Španělsko).

in vitro test: Sérové vzorky od všech pacientů byly analyzovány sérové specifické IgE protilátky na mléko, α -laktalbumin, β -laktoglobulin a kasein pomocí CAP-systém FEIA (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Švédsko). Test byl považován za pozitivní, když byl získán výsledek 0, 35 kU/l.

Challenge test: otevřené kontrolované challenge testy s kravským mlékem byly provedeny se vzorcem kravského mléka přizpůsobeným věku pacienta. Byly použity dva režimy volně zvolené vyšetřovateli: režim první den: 2 ml, 5 ml, 10 ml; druhý den: 25 ml, 50 ml; třetí den: 100 ml a poslední dávka k doplnění množství odpovídajícího jednomu normálnímu krmivu byla podána v 60minutových intervalech. Režim B za jeden den, po sobě jdoucí dávky 2 ml, 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml. byly podávány v 30minutových intervalech.

Pokud se objevila klinická reakce, byla výzva přerušena a v případě potřeby byla poskytnuta léčba. Úkol byl považován za pozitivní, když tam byly kožní (kopřivka, angioedém, nebo erytematózní vyrážka), gastrointestinální (zvracení nebo průjem), dýchací (rhinoconjunctivitis nebo bronchospasmus), nebo generalizované (anafylaktický šok) projevy do 2 hodin po příjmu potravin.

Na výzvu, test byl považován za kontraindikováno v případech anafylaktický šok a/nebo glotální edém a non-indikován u pacientů, kteří splňují všechny následující kritéria:

1. Kopřivka a / nebo angioedém.

2. Vzhled příznaků během prvních 60 minut po podání.

3. Pozitivní kožní testy (≥3 mm) a specifický IgE ≥ 3 kU / l na kterýkoli z proteinů.

4. Méně než 3 měsíce od poslední klinické reakce.

Pokud bylo dítě stále kojeno, byl test výzvy odložen až do začátku umělé laktace.

U pacientů, alergických na kravské mléko citlivé na hovězí maso (Pozitivní kožní prick test, CAP systém, nebo oba) tolerance pro toto jídlo byla zkoumána ve věku, kdy jeho zavedení do stravy bylo uvedeno v otevřené kontrolované challenge test s vařeným hovězím masem až do celkové dávky ekvivalentní normální jídlo.

všechny výzvy byly provedeny na alergickém oddělení nemocnice, kde bylo přímo k dispozici vhodné léky a resuscitační vybavení. Informovaný souhlas byl dříve získán od rodičů. Každý pacient zůstal 3 hodiny pod pozorováním po posledním příjmu dávky mléka, než se vrátil domů.

u pacienta byla prokázána alergie na CMP zprostředkovaná IgE, pokud byla splněna následující kritéria:

1. Jasná anamnéza okamžité přecitlivělosti na CMP.

2. Pozitivní kožní prick test, CAP-system nebo obojí, na celé kravské mléko, α-laktalbumin, β-laktoglobulin nebo kasein.

3. Pozitivní test na kravské mléko.

výsledky

do této studie bylo zařazeno celkem 409 dětí (52% mužů a 48% žen) ve věku od 8 dnů do 22 měsíců s průměrem 5,5 měsíce.

Alergické IgE zprostředkované senzibilizace (Pozitivní kožní prick test, CAP-systém, nebo obojí) na bílkoviny kravského mléka byl pozorován u 327 pacientů (80 %) a absence senzibilizace u 82 pacientů (20 %). Prick test byl pozitivní na kravské mléko a / nebo jeden nebo více jeho proteinů u 289 pacientů (71 %). Sérový IgE specifický pro mléko a / nebo kterýkoli z jeho proteinů byl ≥ 0, 35 kU/l u 280 pacientů (68 %).

bylo provedeno celkem 286 provokačních testů se vzorcem kravského mléka, které byly pozitivní u 126 (44 %) a negativní u 160 (56%). Provokační test nebyl považován za indikovaný u 123 pacientů (30 % ze skupiny vzorků). Provokační test byl proveden podle režimu a u 134 pacientů (47 %) a režimu B u 152 pacientů (53%).

Pozitivní reakce symptomy na výzvu testu byly kožní (kopřivka, angioedém, erytém), v 94 případech (75 %), gastrointestinální (zvracení, průjem) 43 (34 %) a respirační v 10 (8 %), zatímco 33 pacientů (26 %) byly ovlivněny více než jedním šok varhany. Deset pacientů ukázala, respirační příznaky rýmy a/nebo kašel, a pouze ve čtyřech případech by reakce být považovány za závažné vzhledem k jeho bytí spojené s dýchací stridor. Dvě z těchto závažných reakcí se vyskytly v režimu a (3 % všech pozitivních provokačních testů v režimu A) a další dvě v režimu B (3 % všech pozitivních provokačních testů v režimu B). Nevznikly žádné případy bronchospasmu nebo anafylaktického šoku.

S těmito výsledky IgEmediated CMPA byla diagnostikována u 234 (57 %), CMP tolerantní mutagenita v 93 (23 %), non-IgE-zprostředkované přecitlivělosti na CMP v 15 (4 %), a ve zbývajících 67 (16 %) nežádoucí reakce na výzvu test nebo alergické senzibilizace nebyla potvrzena (obr. 1).

Obrázek 1.– Výsledek alergologické studie. NI: Challenge test není indikován; Ps: pozitivní; Ng: negativní.

pacienti s diagnózou alergie na CMP

ze 409 pacientů zahrnutých do studie bylo 234 (57 %) diagnostikováno s alergií na CMP. První reakce na kravské mléko došlo ve všech případech v prvním roce života, 95 % před dosažením věku 6 měsíců, s průměrným stářím 3,5 měsíce a rozmezí mezi 10 dnů a 10 měsíců života (obr. 2).

Obrázek 2.– Pacienti s diagnózou alergie na CMP. Rozdělení v procentech ve vztahu k věku, kdy došlo k první reakci na CMP.

průměrný věk první konzultace pro alergologickou studii byl 5, 4 měsíce s rozsahem mezi 16 dny a 20 měsíci věku. 93 % se zúčastnilo před 9 měsíci věku (tabulka I). Mezi výskytem reakce a první konzultací bylo pozorováno průměrné zpoždění 2,2 měsíce(tabulka II).

celkem ti alergický na CMP, 232 pacientů (99 %) byly kojené, než reakce na kravské mléko došlo, během průměrnou dobu 3,5 měsíců, rozmezí mezi 7 dnů a 10 měsíců. Pouze dva pacienti (1%) byli od narození krmeni umělým kravským mlékem.

V 44 % pacientů, matky uvedl, že nabízené doplňkové kravské mléko formule krmiva v období kojení (35 % během jejich pobytu v mateřské v bezprostřední novorozeneckém období a 14 % během kojení). 56 % matek uvedlo, že v novorozeneckém období nebo následně nepřidělilo kojení.

Pokud jde o typ porodu, 71 % se narodilo vaginálním porodem a 29 % císařským řezem.

42 % pacientů s CMP alergie hlášeny atopické onemocnění (rýma, astma, atopická dermatitida a/nebo potravinové alergie) na členy jejich nejbližší rodiny.

Ve většině případů (60 %) první příznaky alergické reakce, CMP se objevil s první láhev z kravského mléka vzorec následující období kojení a v 95 % případů během prvního týdne po zavedení upravené mléko kanály (tabulka III).

Klinické reakcí se objevil ve většině případů během čekací dobu 30 minut po krmení (obr. 3).

Obrázek 3.– Pacienti s diagnózou alergie na CMP. Procentuální distribuce ve srovnání s latencí období výskytu příznaků po podání CMP.

mezi nejčastější klinické projevy spojené s kravského mléka vzorce byly kožní (zarudnutí, kopřivka, angioedém), který se objevil v 94 % pacientů, následuje trávicím (zvracení, průjem) v 33 %, a dýchacích cest (kašel, bronchospasmus, stridor), v 8 %. Respirační příznaky byly spojeny s klinickými projevy v jiných orgánech ve všech případech a pouze 4 % pacientů, ukázal, izolované trávicí klinické příznaky. 25 % vykázalo odmítnutí přizpůsobeného krmení lahví.

V téměř třetině případů (32 %), klinické příznaky anafylaxe byly pozorovány postihující více než jeden orgán, a to pouze 12 pacientů (5 %) vykazovalo závažné reakce s bronchospasmy a nebo dýchací stridor. Žádný pacient neměl záznam o anafylaktickém šoku.

21 % pacientů projevilo přidruženou atopickou dermatitidu, která začala před výskytem klinické reakce na kravské mléko.

pokud jde o senzibilizaci na různé proteiny kravského mléka, 93 % bylo senzibilizováno na více než jeden protein (26% až dva a 67% až více než dva). 89 % pacientů bylo senzibilizováno na beta-laktoglobulin, 79 % na kasein a 79 % na alfa-laktalbumin.

Senzibilizace na další jídlo: Přecitlivělost na vaječné byl pozorován u 30% pacientů s alergií na CMP, než to jídlo byl představen ke stravě. 42 % pacientů citlivé na vejce prezentovány atopické dermatitidy ve srovnání s 15 % těch, které nejsou citlivé na vejce.

senzibilizace na hovězí maso byla pozorována u 29 % studovaných pacientů. Všechny subjekty tolerovaly vařené hovězí maso.

4 % pacientů s alergií na CMP vykazovalo senzibilizaci na sóju. Všichni tolerovali sójové receptury. 3 % byly senzibilizovány na ryby (štikozubce obecného a platýse obecného), které byly dosud zavedeny do stravy.

DISKUSE

diagnostikovat přesněji IgE-zprostředkovaných alergií, je nezbytné pro kompatibilní klinické historie existovat, pro kravské mléko specifických IgE protilátek typu anti-subjekty, jež má být prokázána pomocí kožních testů a/nebo stanovení specifických IgE v séru a jeho potvrzení challenge test. Provokační test je kontraindikován při diagnostice pacientů se závažnými anafylaktickými reakcemi a není nutný ve všech případech. V naší studii, 3KU/l byl vybrán jako cut-off bod, v mléce-specifické IgE hodnoty doporučit diagnostický test, nebo ne, na základě předchozí studie kojenců alergických na CMP, ve kterém tato úroveň ukázal PPV 91 % prevalence 44 % 9.

Tato studie zdůrazňuje, že je třeba provést test, kdy je uvedeno, za účelem diagnostiky CMP alergie, protože v 39 % dětí zahrnutých do studie s opodstatněné podezření na nežádoucí reakce na kravské mléko, existence klinické reakce po jeho sání bylo zlevněné, a proto není třeba, aby to být vyloučeny z jejich stravy.

Kožní příznaky (kopřivka, angioedém a erytém) jsou nejčastější a typické klinické exprese IgE-zprostředkované CMP alergie a byly přítomny u 94 % pacientů alergických na CMP v naší studii byla podobná jako 99 % získané Garcia-Ara et al 10.

Dalším důležitým klinickým znakem je odmítnutí dítě adaptované kravské mléko vzorec, láhev na krmení, který byl uveden u 25 % osob, alergických na CMP, což je důležitý klinický příznak třeba mít na paměti.

výsledky nedávno zveřejněné studie Eggesbo et al uvedli, že v predisponovaných kojenců, jejichž matky byly alergické, císařským dodávky může zvýšit riziko vzniku potravinové alergie, které, podle autorů, by mohly souviset s zpoždění při střevní kolonizace novorozence 11. Vyšší procento porodů císařským řezem v naší studii než v obecné populaci 12, nebyla pozorována, aby se nám, že vliv tohoto faktoru na výskyt CMP senzibilizace.

Podle výsledků naší studie, které potvrzují výsledky získanými jinými autory 13,14, CMP alergie se začíná projevovat klinicky během prvního roku života a objeví se po více či méně dlouhé období kojení, v mnoha případech po první krmivo s CMP přizpůsobené vzorce a obecně v prvním týdnu jeho zaváděny do stravy. Senzibilizace se mohla objevit během těhotenství nebo po porodu během období kojení.

Během těhotenství, malé množství bílkovin potravin může procházet placentou a dostat se na fetální oběh vyvolávají IgE senzibilizace u geneticky predisponovaných plod. Provedené testy však neprokázaly ochranu proti rozvoji alergie na CMP dietou s výjimkou kravského mléka během těhotenství. V review z Cochrane Collaboration provedla v roce 1999, žádné důkazy bylo prokázáno, že snížení CMP kožní test prevalence u dětí matek, které následovalo vyloučení stravy během těhotenství 15.

hlavní výhoda kojení v prevenci senzibilizace potravin je založena zásadně na relativním nedostatku potravinových alergenů v lidském mléce. Nicméně, toto je dvousečná zbraň, jako experimentální studie na zvířatech ukazují, že malé množství antigen, v mikrogramů na pg úrovni, může přednostně vyvolat IgE reakce, 16, vzhledem k tomu, že větší množství, na miligram úrovni, potlačují IgE reakce a stupeň potlačení závisí na dávce 17.

experimentální studie ukázaly, že orální tolerance k potravinovým proteinům může být indukována 18. Věk zvířete a dávka potravinového alergenu jsou rozhodující pro navození tolerance. Novorozenecké období se jeví jako optimální doba 19. Čím větší je dávka antigenu a jeho frekvence podávání, tím je pravděpodobnější, že bude dosaženo tolerance a reakce IgE potlačena 20.

bylo prokázáno, že malé množství bílkovin kravského mléka a jiných potravin, jako jsou vejce a arašídy, může dostat na dítě prostřednictvím kojení 21-23. Množství beta-laktoglobulinu obsažené v kapce kravského mléka bylo vypočteno tak, aby odpovídalo množství beta-laktoglobulinu ve 200 litrech mateřského mléka. Ale i tak mateřské mléko obsahuje přibližně tolik beta-laktoglobulinu na kapku jako množství pylového alergenu inhalovaného denně během sezóny senné rýmy. Proto není v žádném případě nemožné, aby se děti staly senzibilizovanými na kravské mléko, i když jsou kojeny výhradně 24.

V nedávné prospektivní studii prováděné Saarinen et al, která sledovala 6209 kojenců od narození hodnotit vzhled příznaky CMP alergie, výlučně kojit po dobu dvou měsíců bylo prokázáno, že být rizikovým faktorem alergické IgE-zprostředkované odpovědi na CMP 25. Høst a další autoři tvrdí, že k tomu dochází pouze tehdy, pokud došlo k předchozí expozici této potravě během novorozeneckého období 26. Nicméně, studie Saarinen et al ukazují, že, i když krmení s adaptované kravské mléko vzorce v porodnicích, zvyšuje riziko vzniku alergie na CMP ve srovnání s jinými doplňky stravy, a to výhradně kojení nevylučuje riziko a kumulované incidence CMP alergie byla podobná u kojenců, kteří dostávali doplněk přizpůsobený vzorec v mateřství jako v těch výhradně kojeni. V kontrolované dvojitě slepé studie prováděné v poslední době De Jong et al, krmení kravského mléka v prvních dvou dnech života před zahájením kojení nezvyšuje riziko rozvoje atopických onemocnění v prvních dvou letech života 27.

V naší studii, pouze 41 % z těch, alergický na CMP dostal přikrmování v mateřství nebo v období kojení, pro které, na rozdíl od práce Høst, expozice během novorozeneckého období, i když to může spolupracovat, se nezdá být rozhodující při vzniku CMP alergie.

Klinické zkušenosti ukazují, že, v těch dětí léčených umělou adaptované kravské mléko vzorce od narození, výskyt CMP alergie je výjimečné 3,14. V naší studii dostaly umělé mléko od narození pouze dva z 234 kojenců s diagnózou alergie na CMP. V těchto dvou případech, správa přizpůsobený vzorec byl přerušen na jeden měsíc věku vzhledem k trávicí příznaky, s jeho nahrazeno extenzivní hydrolyzát, s alergickou reakci na CMP, jaké kdy adaptované kravské mléko vzorec byl znovu. Nedávno publikovaná experimentální studie ukazují, že v non-citlivé myši, krmení upravené kravské mléko vzorec pro pouze jeden týden nebo s částečným hydrolyzátu po dobu 4 týdnů se vyvíjí orální tolerance k IgE reakci na CMP 28. Nicméně, tyto fed s extenzivní hydrolyzát nebo kaseinu, sérového nevyvinula tolerance, což potvrzuje dřívější studie 17. Malé peptidy a aminokyseliny obsažené v rozsáhlých hydrolyzátech se nezdají být tolerogeny nebo imunogeny.

Představujeme velké množství CMP od narození a jeho následné nepřerušené podávání se zdá stimulovat navození a udržování tolerance a aby se zabránilo vzniku alergických reakcí na jídlo.

Přerušení expozice potravinového alergenu v senzibilizované a tolerantní pacientů může mít za následek ztrátu tolerance, protože bylo prokázáno, že se některé potraviny, jako jsou ryby a arašídy 29,30.

pouze 4% byly senzibilizovány na sóju, přičemž všechny byly tolerantní. Sójové alergie je velmi časté u dětí s atopickým onemocněním a ve skupině 243 dětí s atopickou rodiče, krmení pro prvních 6 měsíců života s sójové vzorce a sledováno po dobu 5 let, pouze jednou ukázal zdokumentovány alergie na sóju pomocí kožních testů a double-blind provokačních testů 31.

vejce nebylo v naší studii zavedeno do stravy kojenců, ačkoli senzibilizace na vaječný bílek byla prokázána u 30 % z nich. Tato data potvrzují důležitost studia senzibilizace na vejce u osob alergických na CMP, aby se zabránilo výskytu reakce, když je zavedena do stravy 32.

senzibilizace na hovězí maso byla pozorována u 29 % studovaných pacientů, i když všichni tolerovali vařené hovězí maso. To je vzhledem k alergen zodpovědný za senzibilizace na hovězí je hovězí sérový albumin, který je thermolabile, což znamená, že jeho alergický potenciál je zničen vařením 33 a to pouze vytváří reakce, když jíst syrové nebo částečně syrové 34. To znamená, že hovězí maso nemusí být vyloučeno ze stravy dětí alergických na CMP, pokud je konzumováno vařené.

CMPA se zásadně vyskytuje během prvního pololetí života, což se shoduje s jeho zavedením do kojenecké stravy po více či méně dlouhém období kojení. Senzibilizace na CMP se může objevit po výhradně kojení, i když má dítě neobdržel žádné doplňkové kanály adaptované kravské mléko vzorce během kojení. U pacientů s CMPA může být před zavedením do stravy pozorována senzibilizace na vejce. Provádění odpovídajícího diagnostického protokolu u kojenců účast kvůli podezření na riziko kravské mléko alergie umožňuje alergie slevou ve vysokém procentu případů.