introducere

Hipersensibilitatea la un aliment cuprinde orice reacție adversă măsurabilă și reproductibilă datorată consumului respectivului aliment într-o doză tolerată de indivizi normali. Se face distincția între hipersensibilitatea alergică, care este acele reacții în care este detectat un mecanism imunologic, și în cadrul acestor alergii mediate de IgE și non-IgE, în funcție de mecanismul lor. Reacțiile de hipersensibilitate non-alergice ar fi cele în care mecanismul imunologic este exclus 1.

proteinele din laptele de vacă ocupă locul trei în frecvență ca cauză a alergiilor alimentare în timpul copilăriei, după ouă și pește 2. Deși nu este cea mai frecventă cauză de alergie alimentară, laptele de vacă atrage atenția pediatrului, deoarece este primul aliment străin speciei sale cu care copilul intră în contact, după alăptare sau din prima zi de viață când acest lucru nu este posibil. Dezvoltarea sensibilizării și a alergiei la proteinele din laptele de vacă (CMPA) depind de interacțiunea dintre predispoziția genetică și factorii de expunere la proteinele din laptele de vacă (doza de antigen, natura antigenului, expunerea alimentară a mamei în timpul sarcinii, transmiterea proteinelor din laptele de vacă (CMP) prin laptele matern, frecvența administrării etc.) 3. Datele furnizate de literatura internațională despre incidența sa sunt foarte variate, datorită diferențelor conceptuale, metodologiei de diagnostic și vârstelor studiate și variază între 0,3 și 7,5% 4. Într-unul dintre cele mai recente studii prospective publicate la nivel internațional și efectuate în Danemarca de Host și colab, a fost observată o incidență a alergiilor mediate de IgE la CMP de 1,2% în primul an de viață 5. Într-un studiu prospectiv efectuat în regiunea Valencia, s-a observat o incidență de 0,36% în primul an de viață 6 și, într-un studiu ulterior care a utilizat o metodologie similară în zona acoperită de Spitalul Sant Joan de D Inquu de Manresa, s-a observat o incidență de 0,67% 7. Cifre sub cele observate recent la bebelușii născuți la Spitalul Infantil La Paz pe o perioadă de un an, pentru care se calculează o incidență de cel puțin 1, 9% 8.

pentru a ne îmbunătăți cunoștințele despre această importantă alergie alimentară, Comitetul pentru alergii alimentare al Societății spaniole de imunologie clinică și Alergologie pediatrică a decis să inițieze un studiu clinic și de diagnostic și monitorizare a sugarilor afectați de CMPA. Este un studiu multicentric la care au participat secțiile de alergie Pediatrică din 14 spitale.

în acest studiu ne referim la sugarii cu CMPA. Nu sunt luate în considerare cazurile de intoleranță la alte produse lactate de vacă (de exemplu, lactoză) sau de reacții alergice la produsele adăugate (de exemplu, penicilină).

Acest studiu prospectiv a stabilit următoarele obiective:

1. Evaluați diferiți factori epidemiologici legați de apariția CMPA: Istoricul atopiei, vârsta de debut și tipul de hrănire.

2. Observați cum este prezentat și care sunt manifestările sale clinice.

3. Studiați valoarea testelor cutanate și determinarea IgE seric specific laptelui și a fracțiunilor sale în diagnostic, precum și indicarea și utilitatea testului de provocare în diagnosticul hipersensibilității imediate la CMP la Sugar.

4. Vedeți dacă există alte sensibilizări alimentare (carne de vită, soia, ouă și pește) și relevanța lor clinică.

5. Studiu prospectiv al istoriei naturale a CMPA, pentru a vedea la ce vârstă se stabilește toleranța și posibila asociere a acesteia cu alte afecțiuni alergice (astm, rinită etc.) pe o perioadă de monitorizare de 4 ani cu acești copii.

aceasta este prima publicare a acestei lucrări și se referă la primele două puncte ale obiectivelor menționate.

metode

subiecți

Un total de 409 de copii (213 băieți și 196 de fete) care au venit la unitățile de alergie ale Spitalului General universitar din Valencia, Sant Joan de D Ouxcu din Barcelona, Miguel Servet din Zaragoza, San Joan de D Ouxcu de Manresa, Universitario Infantil La Paz, Madrid, Severo Ochoa de Legan Pujol, Badalona, generalul Igualada, Sant Joan de d elcu de Martorell, Fecioara clinică a câmpiei Murcia, clinica universitară din Pamplona pentru prima dată și care au fost selectați consecutiv pe o perioadă de 3 ani, din cauza simptomelor care sugerează hipersensibilitate imediată la CMP (urticarie, angioedem, eritematos, erupții cutanate, vărsături, diaree, rinoconjunctivită, bronhospasme sau șoc anafilactic) în cele 2 ore de la consumul de lapte de vacă.

proceduri

s-a înregistrat istoricul medical complet și s-a efectuat o examinare fizică completă.

tehnica de testare a pielii: testele de înțepătură cutanată au fost efectuate la toți pacienții cu extract de lapte integral de vacă (5 mg/ ml), cu CMP izolate: -lactalbumină (5 mg/mL), lactoglobulină (5 mg/mL) și cazeină (10 mg/mL) și cu alte alimente: ser de vită (5% Greutate/vol), soia (10 mg/ml), merluciu (1 mg/ml), cambulă de Baltica (1 mg/ml), albuș de ou (2 mg/ml) pentru a studia alte posibile sensibilizări alimentare asociate. Diclorhidratul de histamină (10 mg/ml) a fost utilizat ca control pozitiv, iar glicerozalina a fost utilizată ca control negativ. Reacțiile au fost citite la 15 minute. Un diametru net de 3 mm mai mare decât cel produs de martorul negativ a fost considerat pozitiv. Au fost utilizate extrase din Laboratorios LETI CBF (Barcelona, Spania).

test in vitro: Probele serice de la toți pacienții au fost analizate pentru anticorpi specifici IgE serici la lapte, lactalbumină, lactoglobulină și cazeină prin utilizarea sistemului CAP FEIA (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suedia). Testul a fost considerat pozitiv atunci când s-a obținut un rezultat de 0,35 kU/l.

Test de provocare: testele de provocare controlate deschise cu lapte de vacă au fost efectuate cu o formulă de lapte de vacă adaptată vârstei pacientului. Au fost utilizate două regimuri alese în mod liber de anchetatori: regim o primă zi: 2 ml, 5 ml, 10 ml; a doua zi: 25 ml, 50 ml; a treia zi: 100 ml și ultima doză pentru a completa cantitatea echivalentă cu o hrană normală au fost administrate la intervale de 60 de minute. Regimul B într-o singură zi, doze succesive de 2 ml, 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml. au fost administrate la intervale de 30 de minute.

dacă a apărut o reacție clinică, provocarea a fost întreruptă și tratamentul a fost furnizat, dacă este necesar. Provocarea a fost considerată pozitivă atunci când au existat manifestări cutanate (urticarie, angioedem sau erupție eritematoasă), gastro-intestinale (vărsături sau diaree), respiratorii (rinoconjunctivită sau bronhospasme) sau generalizate (șoc anafilactic) în cele 2 ore de la administrarea alimentelor.testul challenge a fost considerat contraindicat în cazurile de șoc anafilactic și/sau edem glotal și nu a fost indicat la pacienții care au îndeplinit toate criteriile următoare:

1. Urticarie și / sau angioedem.

2. Apariția simptomelor în primele 60 de minute după administrare.

3. Teste cutanate pozitive (3 mm) și IgE specifice 3 kU/l la oricare dintre proteine.

4. Mai puțin de 3 luni de la ultima reacție clinică.

dacă sugarul era încă alăptat, testul de provocare a fost amânat până la începerea alăptării artificiale.

la acei pacienți alergici la laptele de vacă sensibilizat la carnea de vită (test pozitiv de înțepătură a pielii, sistem de capac sau ambele), toleranța la acest aliment a fost studiată la vârsta la care introducerea sa în dietă a fost indicată printr-un test de provocare controlat deschis cu carne de vită fiartă până la o doză totală echivalentă cu o masă normală.

toate provocările au fost efectuate la unitatea de alergie a spitalului, unde au fost disponibile direct medicamente adecvate și echipamente de resuscitare. Consimțământul informat a fost obținut anterior de la părinți. Fiecare pacient a rămas timp de 3 ore sub observație după ultima doză de lapte înainte de a se întoarce acasă.

s-a considerat că pacientul prezintă alergie la CMP mediată de IgE atunci când au fost îndeplinite următoarele criterii:

1. Un istoric clar de hipersensibilitate imediată la CMP.

2. Test de intepatura cutanata pozitiv, CAP-system, sau ambele, la laptele integral de vaca, la lactalbumina, la lactoglobulina sau la cazeina.

3. Test pozitiv de provocare a laptelui de vacă.

rezultate

Un total de 409 copii (52% bărbați și 48% femei) cu vârste cuprinse între 8 zile și 22 de luni, cu o medie de 5,5 luni, au fost incluși în acest studiu.

sensibilizarea alergică mediată de IgE (test pozitiv de înțepătură a pielii, sistem CAP sau ambele) la proteinele din laptele de vacă a fost observată la 327 de pacienți (80 %) și absența sensibilizării la 82 de pacienți (20 %). Testul Prick a fost pozitiv pentru laptele de vacă și / sau una sau mai multe dintre proteinele sale la 289 de pacienți (71 %). IgE seric specific laptelui și/sau oricare dintre proteinele sale a fost de 0,35 ku/l la 280 de pacienți (68 %).

un total de 286 de teste de provocare au fost efectuate cu formula de lapte de vacă, dovedindu-se pozitiv la 126 (44 %) și negativ la 160 (56 %). Testul de provocare nu a fost considerat indicat la 123 de pacienți (30% din grupul de probă). Testul de provocare a fost efectuat conform schemei A la 134 de pacienți (47 %) și schemei B la 152 de pacienți (53 %).

simptomele de reacție pozitivă la testul challenge au fost cutanate (urticarie, angioedem, eritem) în 94 de cazuri (75 %), digestive (vărsături, diaree) la 43 (34%) și respiratorii la 10 (8%), în timp ce 33 de pacienți (26 %) au fost afectați la mai mult de un organ de șoc. Zece pacienți au prezentat simptome respiratorii de rinoconjunctivită și / sau tuse și în doar patru dintre cazuri reacția ar putea fi considerată gravă datorită asocierii sale cu stridorul respirator. Două dintre aceste reacții grave au apărut cu regimul a (3% din toate testele pozitive de provocare cu regimul a) și celelalte două cu regimul B (3% din toate testele pozitive de provocare cu regimul B). Nu au apărut cazuri de bronhospasm sau șoc anafilactic.

cu aceste rezultate, CMPA Igemediată a fost diagnosticată la 234 (57%), sensibilizarea tolerantă la CMP la 93 (23%), hipersensibilitatea non-IgE mediată la CMP la 15 (4%), iar în restul de 67 (16 %) reacția adversă la testul challenge sau sensibilizarea alergică nu a fost confirmată (fig. 1).

Figura 1.– Rezultatul studiului alergologic. NI: testul de provocare nu este indicat; Ps: pozitiv; ng: negativ.

pacienți diagnosticați cu alergie la CMP

dintre cei 409 pacienți incluși în studiu, 234 (57 %) au fost diagnosticați cu alergie la CMP. Prima reacție la laptele de vacă a avut loc în toate cazurile în primul an de viață, cu 95% înainte de vârsta de 6 luni, cu o vârstă medie de 3,5 luni și un interval cuprins între 10 zile și 10 luni de viață (fig. 2).

Figura 2.– Pacienți diagnosticați cu alergie la CMP. Distribuția procentuală în raport cu vârsta la care a avut loc prima reacție la CMP.

vârsta medie a primei consultații pentru studiul alergologic a fost de 5,4 luni, cu un interval cuprins între 16 zile și 20 de luni. 93% au participat înainte de vârsta de 9 luni (tabelul I). S-a observat o întârziere medie de 2,2 luni între apariția reacției și prima consultație (tabelul II).

Figura 3.– Pacienți diagnosticați cu alergie la CMP. Distribuția procentuală comparativ cu perioada de latență a apariției simptomelor după administrarea CMP.

cele mai frecvente manifestări clinice apărute cu formula de lapte de vacă au fost cutanate (eritem, urticarie, angioedem), care au apărut la 94% dintre pacienți, urmate de digestive (vărsături, diaree) la 33% și respiratorii (tuse, bronhospasme, stridor) la 8 %. Simptomele respiratorii au fost asociate cu manifestări clinice în alte organe în toate cazurile și doar 4% dintre pacienți au prezentat semne clinice digestive izolate. 25% au arătat respingerea la feed-uri sticla formula adaptate.

în aproape o treime din cazuri (32 %), au fost observate semne clinice de anafilaxie care afectează mai mult de un organ și doar 12 pacienți (5 %) au prezentat reacții grave cu bronhospasme și stridor respirator. Niciun pacient nu a avut antecedente de șoc anafilactic.

21% dintre pacienți au manifestat dermatită atopică asociată, care a început înainte de apariția reacției clinice la laptele de vacă.în ceea ce privește sensibilizarea la diferite proteine din lapte de vacă, 93% au fost sensibilizate la mai mult de o proteină (26% la două și 67% la mai mult de două). 89% dintre pacienți au fost sensibilizați la beta-lactoglobulină, 79% la cazeină și 79% la alfa-lactalbumină.

sensibilizarea la alte alimente: sensibilizarea la ou a fost observată la 30% dintre pacienții cu alergie la CMP înainte ca acest aliment să fie introdus în dietă. 42% dintre pacienții sensibilizați la ou au prezentat dermatită atopică, comparativ cu 15% dintre cei care nu au fost sensibilizați la ou.

sensibilizarea la carnea de vită a fost observată la 29% dintre pacienții studiați. Toți subiecții au tolerat carnea de vită fiartă.

4% dintre pacienții cu alergie la CMP au prezentat sensibilizare la soia. Toți au tolerat formulele de soia. 3% au fost sensibilizați la pește (merluciu și cambulă de Baltica) care încă nu au fost introduși în dietă.

discuție

pentru a diagnostica cu exactitate alergia mediată de IgE, este necesar să existe un istoric clinic compatibil, ca anticorpii specifici de tip IgE din laptele de vacă să fie demonstrați prin teste cutanate și / sau determinarea serului specific mediat de IgE și confirmarea acestuia prin testul de provocare. Testul de provocare este contraindicat în diagnosticul pacienților cu reacții anafilactice severe și nu este necesar în toate cazurile. În studiul nostru, 3KU / l a fost ales ca punct limită în valorile IgE specifice laptelui pentru a recomanda testul de provocare diagnostică sau nu, pe baza unui studiu anterior al sugarilor alergici la CMP, în care acest nivel a arătat un PPV de 91% pentru o prevalență de 44% 9.

acest studiu evidențiază necesitatea efectuării testului de provocare, atunci când este indicat, pentru a diagnostica o alergie la CMP, deoarece la 39% dintre sugarii incluși în studiu cu suspiciune bine întemeiată de reacție adversă la laptele de vacă, existența unei reacții clinice în urma aportului său a fost redusă și, prin urmare, nu au avut nevoie să fie excluse din dieta lor.

semnele cutanate (urticarie, angioedem și eritem) sunt expresia clinică cea mai frecventă și tipică a alergiei CMP mediate de IgE și au fost prezente la 94% dintre pacienții alergici la CMP în studiul nostru, fiind similare cu cele 99% obținute de Garcia-ara și colab.10.

Un alt semn clinic important este respingerea de către Sugar a biberonului de lapte de vacă adaptat, care a fost demonstrat la 25% dintre cei alergici la CMP, care este un semn clinic important de avut în vedere.

rezultatele unui studiu publicat recent de Eggesbo și colab au indicat că la sugarii pre-dispuși, ale căror mame erau alergice, nașterea prin cezariană ar putea crește riscul de a dezvolta alergii alimentare, care, potrivit autorilor, ar putea fi legate de întârzierea colonizării intestinale a nou-născutului 11. Un procent mai mare de livrări prin cezariană în studiul nostru decât în populația generală 12, nu a fost observat să ne facă să ne gândim la influența acestui factor în apariția sensibilizării CMP.

conform rezultatelor studiului nostru, care confirmă cele obținute de alți autori 13,14, alergia la CMP începe să se manifeste clinic în primul an de viață și apare după o perioadă mai mult sau mai puțin extinsă de alăptare, în multe cazuri după primul furaj cu formulă adaptată CMP și, în general, în prima săptămână de la introducerea sa în dietă. Sensibilizarea poate să apară în timpul sarcinii sau după naștere, în timpul perioadei de alăptare.

în timpul sarcinii, cantități mici de proteine alimentare pot traversa placenta și ajunge în circulația fetală pentru a determina sensibilizarea IgE la un făt predispus genetic. Cu toate acestea, testele efectuate nu au reușit să arate protecție împotriva dezvoltării alergiei CMP cu o dietă care exclude laptele de vacă în timpul sarcinii. În revizuirea colaborării Cochrane efectuată în 1999, nu s-au arătat dovezi privind reducerea prevalenței testului cutanat CMP la copiii mamelor care au urmat o dietă de excludere în timpul sarcinii 15.

principalul avantaj al alăptării în prevenirea sensibilizării alimentare se bazează fundamental pe lipsa relativă a alergenilor alimentari din laptele uman. Cu toate acestea, aceasta este o armă cu două tăișuri, deoarece studiile experimentale la animale indică faptul că cantități mici de antigen, la nivel de micrograme la picograme, pot induce preferențial răspunsurile IgE 16, în timp ce cantități mai mari, la nivel de miligrame, suprimă răspunsul IgE, iar gradul de supresie depinde de doza 17.

Studiile experimentale au arătat că toleranța orală la proteinele alimentare poate fi indusă 18. Vârsta animalului și doza de alergen alimentar sunt esențiale pentru inducerea toleranței. Perioada neonatală apare timpul optim 19. Cu cât este mai mare doza de antigen și frecvența administrării acestuia, cu atât este mai probabil ca toleranța să fie atinsă și răspunsul IgE suprimat 20.

s-a demonstrat că cantități mici de proteine din lapte de vacă și alte alimente, cum ar fi ouă și arahide, pot ajunge la Sugar prin alăptarea 21-23. Cantitatea de beta-lactoglobulină conținută într-o picătură de lapte de vacă a fost calculată pentru a corespunde cantității de beta-lactoglobulină din 200 de litri de lapte matern. Dar chiar și așa, laptele matern conține aproximativ la fel de multă beta-lactoglobulină pe picătură ca și cantitatea de alergen de polen inhalat pe zi în timpul sezonului febrei fânului. Prin urmare, nu este în niciun caz imposibil ca copiii să devină sensibilizați la laptele de vacă, chiar dacă sunt alăptați exclusiv 24.

într-un studiu prospectiv recent realizat de Saarinen și colab, care a monitorizat 6209 sugari de la naștere pentru a evalua apariția simptomelor alergiilor CMP, alăptarea exclusivă timp de două luni s-a dovedit a fi un factor de risc al răspunsului alergic mediat de IgE la CMP 25. H și alți autori susțin că acest lucru se întâmplă numai dacă a existat o expunere anterioară la acest aliment în perioada neonatală 26. Cu toate acestea, studiile efectuate de Saarinen și colab arată că, deși hrănirea cu formule adaptate de lapte de vacă în maternitate crește riscul de alergie la CMP în comparație cu alte suplimente alimentare, alăptarea exclusivă nu elimină riscul, iar incidența acumulată a alergiei CMP a fost similară la sugarii care au primit un supliment de formulă adaptată în Maternitate ca la cei alăptați exclusiv. Într-un studiu controlat dublu-orb efectuat recent De Jong și colab, hrănirea cu lapte de vacă în primele două zile de viață înainte de a începe alăptarea nu a crescut riscul de a dezvolta boli atopice în primii doi ani de viață 27.

în studiul nostru, doar 41% dintre cei alergici la CMP au primit hrănire suplimentară în maternitate sau în timpul perioadei de alăptare, pentru care, spre deosebire de activitatea H-ului, expunerea în perioada neonatală, deși poate colabora, nu pare decisivă în apariția alergiei CMP.

experiența clinică indică faptul că, la acei sugari care primesc formula de lapte de vacă adaptată artificial de la naștere, apariția alergiei CMP este excepțională 3,14. În studiul nostru, doar doi dintre cei 234 de sugari diagnosticați cu alergie la CMP au primit lapte artificial de la naștere. În aceste două cazuri, administrarea formulei adaptate a fost întreruptă la vârsta de o lună din cauza simptomelor digestive, fiind înlocuită cu un hidrolizat extins, cu o reacție alergică la CMP apărută la reintroducerea formulei de lapte de vacă adaptate. Studiile experimentale publicate recent arată că la șoarecii nesensibilizați, hrănirea cu o formulă de lapte de vacă adaptată timp de o săptămână sau cu un hidrolizat parțial timp de 4 săptămâni dezvoltă toleranță orală la răspunsul IgE la CMP 28. Cu toate acestea, cei hrăniți cu hidrolizat extensiv sau ser de cazeină nu au dezvoltat toleranță, confirmând studiile anterioare 17. Peptidele mici și aminoacizii conținute în hidrolizatele extinse nu par a fi tolerogeni sau imunogeni.

introducerea unor cantități mari de CMP de la naștere și administrarea ulterioară neîntreruptă par să stimuleze inducerea și menținerea toleranței și să prevină apariția reacțiilor alergice la acest aliment.

întreruperea expunerii la alergenul alimentar la pacienții sensibilizați și toleranți poate duce la pierderea toleranței, așa cum s-a arătat în cazul unor alimente precum peștele și arahidele 29,30.

doar 4% au fost sensibilizați la soia, toate acestea fiind tolerante. Alergia la soia este foarte puțin frecventă la copiii cu boli atopice și, într-un grup de 243 de copii cu părinți atopici, hrăniți în primele 6 luni de viață cu formulă de soia și monitorizați timp de 5 ani, doar unul a prezentat alergie documentată la soia prin teste cutanate și teste de provocare dublu-orb 31.

oul nu a fost introdus în dieta sugarilor în studiul nostru, deși sensibilizarea la albusul de ou a fost demonstrată la 30% dintre aceștia. Aceste date confirmă importanța studierii sensibilizării la ou la cei alergici la CMP pentru a preveni apariția unei reacții atunci când este introdusă în dietă 32.

sensibilizarea la carnea de vită a fost observată la 29% dintre pacienții studiați, deși toți au tolerat carnea de vită fiartă. Acest lucru se datorează alergenului responsabil de sensibilizarea la carnea de vită fiind o albumină serică bovină care este termolabilă, ceea ce înseamnă că potențialul său alergic este distrus prin gătit 33 și produce o reacție numai atunci când este consumat crud sau parțial crud 34. Aceasta înseamnă că carnea de vită nu trebuie exclusă din dieta copiilor alergici la CMP atâta timp cât este consumată gătită.

CMPA apare fundamental în prima jumătate de an de viață, coincizând cu introducerea sa în dieta sugarului, după o perioadă mai mult sau mai puțin extinsă de alăptare. Sensibilizarea la CMP poate apărea după alăptarea exclusivă, deși copilul nu a primit furaje suplimentare cu formula de lapte de vacă adaptată în timpul alăptării. La acei pacienți cu CMPA, sensibilizarea la ou poate fi observată înainte de introducerea sa în dietă. Efectuarea unui protocol de diagnostic adecvat la sugarii care participă la un risc suspectat de alergii la laptele de vacă permite reducerea alergiilor într-un procent ridicat de cazuri.