studiul Dual antiplachetar Therapy (DAPT)1 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat tratamentul antiplachetar timp de 30 de luni față de 12 luni după intervenția coronariană percutanată și plasarea unui stent de eluare a medicamentelor. După plasarea stentului, pacienții au primit 12 luni de terapie dublă antiplachetară constând din aspirină plus clopidogrel (Plavix) sau prasugrel (Effient) și apoi au fost randomizați pentru a continua tratamentul timp de 18 luni suplimentare de terapie dublă antiplachetară (aspirină plus clopidogrel sau prasugrel) sau la aspirină plus placebo. Anchetatorii au selectat agenții antiplachetari pe care i-au primit pacienții, aproximativ două treimi primind clopidogrel și o treime primind prasugrel. Sindromul coronarian acut a fost indicația pentru stent la aproximativ 46% dintre pacienți.

studiul DAPT a arătat că tratamentul antiplachetar prelungit cu 30 de luni cu clopidogrel sau prasugrel a scăzut riscul de tromboză a stentului și atacuri de cord, dar a crescut riscul de sângerare și riscul general de deces comparativ cu grupul cu 12 luni. Rata mai mare de deces s-a datorat în primul rând unui număr mai mare de decese din cauze non-cardiovasculare, în principal cancer și traume. Rata crescută a deceselor a fost evidentă la pacienții cărora li s-a administrat clopidogrel, dar nu și prasugrel.pentru a investiga semnalele de risc crescut de deces și deces legat de cancer din studiul DAPT, FDA a evaluat studiul DAPT și a efectuat meta-analize la nivel de studiu ale altor studii mari, pe termen lung, care aveau date disponibile privind ratele de deces, ratele de deces cauzate de cancer sau ratele evenimentelor adverse ale cancerului. Studiile clinice incluse în meta-analize au avut un braț cu clopidogrel plus aspirină (pe termen lung a fost de 12 luni sau mai mult), un braț comparator fie cu aspirină în monoterapie, fie cu clopidogrel pe termen scurt plus aspirină (6 luni sau mai puțin) și au avut o urmărire planificată de cel puțin un an. Ne-am concentrat investigația asupra clopidogrelului, deoarece constatările din studiul DAPT au sugerat o creștere a riscului de deces și deces prin cancer în grupul respectiv; datele privind prasugrel sunt, de asemenea, prezentate ca context pentru constatările clopidogrelului.

investigarea semnalului creșterii decesului de orice cauză

în studiul DAPT, utilizarea prelungită a clopidogrelului plus aspirină a fost asociată cu un risc semnificativ crescut de deces (2, 2% timp de 30 luni față de 1, 5% timp de 12 luni), în timp ce nu a fost observat un risc crescut pentru prasugrel plus aspirină (1, 6% timp de 30 luni față de 1, 6% timp de 12 luni).

meta-analiza la nivel de studiu FDA a inclus 12 triale2-13 (56.799 pacienți) pentru a explora efectul clopidogrelului asupra mortalității de toate cauzele. Incidența mortalității de orice cauză a fost de 6,7% pentru brațul clopidogrel plus aspirină pe termen lung și de 6,6% pentru comparator, rezultând diferența de risc Mantel Haenszel (MH RD) = 0,04%, interval de încredere (IÎ) de 95% (-0,35%, 0,44%).

o meta-analiză similară care s-a concentrat pe subsetul a 9 dintre aceste studii (45374 pacienți) care au înrolat pacienți cu boală coronariană sau pacienți cu risc de boală coronariană nu a sugerat, de asemenea, nicio diferență în riscul mortalității de orice cauză: .

investigarea semnalului de risc crescut de deces prin cancer

în studiul DAPT, riscul de cancer raportat ca eveniment advers nu a fost diferit între grupurile de 30 de luni (2, 4% ) și 12 luni (2, 3%) cărora li s-a administrat clopidogrel atunci când s-au luat în considerare cancerele raportate după înrolare (de la luna 0 la 33 a studiului). Am efectuat mai multe analize ale datelor privind evenimentele adverse de cancer, inclusiv cancerele „noi” la pacienții fără antecedente de cancer sau antecedente de cancer într-o locație diferită de evenimentul advers raportat și pe site-ul cancerului. Riscul relativ de cancer pentru brațul de 30 de luni față de brațul de 12 luni din grupul cu clopidogrel a variat între 0, 95 și 1, 2, în funcție de analiză. Analizele timpului până la primul eveniment advers de cancer raportat au demonstrat un risc relativ de 1, 06, IÎ 95% (0, 80, 1, 41) pentru toate tipurile de cancer și 0, 95, IÎ 95% (0, 70, 1, 28) pentru cancerul nou. Analize similare pentru grupul tratat cu prasugrel au determinat riscuri relative de evenimente adverse legate de cancer cuprinse între 1, 4 și 1, 6 și rate de risc de 1, 51, IÎ 95% (0, 97, 2, 36) pentru toate tipurile de cancer și 1, 51, IÎ 95% (0, 96, 2, 40) pentru cancerul nou. Modelele site-urilor de cancer raportate nu au sugerat efecte specifice site-ului.

În ciuda faptului că nu a crescut riscul de evenimente adverse legate de cancer pentru clopidogrel în brațul cu durata de 30 de luni al studiului DAPT, riscul de deces cauzat de cancer a fost crescut comparativ cu brațul cu durata de 12 luni (0,7% timp de 30 de luni față de 0,2% timp de 12 luni). În schimb, pentru prasugrel a existat o tendință spre un risc mai mare de evenimente adverse canceroase în brațul de 30 de luni comparativ cu brațul de 12 luni (vezi mai sus), dar riscul de deces prin cancer a fost identic în ambele brațe de studiu (0, 4% față de 0, 4%). Aceste constatări sunt dificil de reconciliat.pentru a explora semnalul cancerului pentru clopidogrel în alte studii clinice decât studiul DAPT, FDA a efectuat două meta-analize la nivel de studiu. Prima a fost o analiză a evenimentelor adverse legate de cancer din patru studii cu informații privind evenimentele adverse la cancer2-5 (37.835 pacienți) care au comparat utilizarea pe termen lung a clopidogrelului și aspirinei cu utilizarea fie a aspirinei în monoterapie, fie a clopidogrelului pe termen scurt plus aspirină. Incidența evenimentelor adverse de cancer a fost de 4, 2% pentru clopidogrelul pe termen lung plus aspirină față de 4, 0% pentru comparator. Nu a existat nicio diferență aparentă în ceea ce privește incidența evenimentelor adverse legate de cancer între pacienții cărora li s-a administrat clopidogrel pe termen lung plus aspirină și pacienții de control din cele patru studii clinice .a doua meta-analiză la nivel de studiu a fost efectuată pentru a evalua decesele legate de cancer și a inclus cinci studii cu informații privind decesele cauzate de cancer2-6 (40 855 pacienți). Incidența decesului prin cancer a fost de 0,9% pentru grupul cu clopidogrel plus aspirină pe termen lung față de 1,1% pentru comparator. Nu a existat nicio diferență aparentă în incidența deceselor cauzate de cancer între grupurile de tratament pe termen lung cu clopidogrel plus aspirină și grupurile de control din cele cinci studii clinice .

constatările din studiul DAPT cu privire la evenimentele adverse legate de cancer (creștere pentru prasugrel, dar nu pentru clopidogrel) și deces legat de cancer (creștere pentru clopidogrel, dar nu pentru prasugrel) nu au fost observate în analizele noastre din alte studii clinice randomizate controlate. Meta-analizele FDA la nivel de studiu ale altor studii efectuate pentru a evalua semnalul potențial de la DAPT nu sugerează un risc crescut de evenimente adverse legate de cancer sau de deces asociat cu tratamentul pe termen lung cu clopidogrel.

concluzie

analizele noastre nu au evidențiat nici un efect dăunător sau benefic al clopidogrelului asupra mortalității globale la o populație cu sau cu risc de boală coronariană și nici un efect asupra cancerului.