tusea acută cauzată de o infecție virală a căilor respiratorii superioare (URI) și alte etiologii este un diagnostic comun făcut de furnizorii de servicii medicale. Există o varietate de over-the-counter (OTC) și medicamente prescrise din clasa de opiacee morphinan care ajuta la atenuarea acestei probleme. O alternativă non-narcotică prezintă unele beneficii, atât din cauza ineficienței raportate a opioidelor pentru tratarea tusei acute la doze mai mici, a efectelor secundare nedorite la doze eficiente (1-4), cât și din cauza epidemiei de droguri a națiunii (5). În special, prescriptorii au devenit din ce în ce mai precauți cu privire la medicamentele pentru tuse pe bază de opioide cu acțiune centrală din cauza abuzului și a deturnării, deși opiaceele antitusive tipice nu sunt, în general, cele care au cel mai semnificativ grad de abuz actual în societatea noastră. În prezent, benzonatatul este singurul antitusiv non-narcotic disponibil pe bază de rețetă, iar rata la care este eliberat crește rapid (6, 7). În timp ce acest medicament pare a fi o alternativă de dorit pentru motivele descrise anterior, înțelegerea farmacocineticii, a potențialului de toxicitate și a detectabilității analitice într-un cadru medico-legal este crucială pentru determinarea impactului său asupra sănătății și siguranței publice.Benzonatatul a fost aprobat în 1958 ca un antitusiv cu acțiune periferică pentru capacitatea sa de a inhiba tusea înainte ca mecanismul său de acțiune să fie complet înțeles. În plus, au fost efectuate foarte puține studii de la dezvoltarea sa (3). Benzonatatul este disponibil în prezent în capsule de 100 sau 200 mg, cu o doză zilnică maximă listată de 600 mg/zi și nu este aprobat pentru copiii cu vârsta sub 10 ani (8, 9). Etichetarea produselor FDA raportează că benzonatatul are o greutate moleculară de 603,7 g/mol cu un lanț lateral de nouă unități etoxi. În realitate, greutatea moleculară și numărul de etoxi sunt mai bine descrise ca medii. Preparatele farmaceutice sunt un amestec heterogen de compuși analogici polietoxi unde n medii 8-9 cu un interval de până la 3-17 (7, 10). În 2010, benzonatatul a primit atenție atunci când i s-a atribuit un avertisment cu cutie neagră, deoarece capsulele seamănă cu bomboane, ceea ce poate fi de dorit copiilor mici (11-14). Când capsula este spartă, fie prin aspirație, fie prin mestecare, iar medicamentul lichid este eliberat în cavitatea bucală, se crede că o singură tabletă este suficientă pentru a provoca moartea unui copil (11). McLawhorn și colab. descrieți decesele în 20 din cele 31 de cazuri de supradozaj raportate la sistemul de raportare a evenimentelor Adverse FDA( AERS), recunoscând un debut rapid al simptomelor (în decurs de 1 oră) și o marjă relativ scăzută de siguranță (6).

ca supresor al tusei, benzonatatul este unic prin faptul că este legat structural de anestezicele locale (LAs) procaină și tetracaină (6, 7). Interesant este că aceste LAs de tip ester au căzut în general în favoarea, atât în domeniul stomatologic, cât și în cel anesteziologic, pentru las de tip amidic, cum ar fi lidocaina și bupivacaina (15, 16). Acest comutator a fost parțial atribuit alergiilor asociate cu metaboliții lor specifici. Reacțiile neobișnuite la LAs pe bază de ester derivat din acidul p-aminobenzoic (PABA) au fost asociate cu aceste alergii subiacente; cu toate acestea, incidența reacțiilor mediate de IgE adevărate este necunoscută și se presupune a fi rară (15-18). Reacțiile non-alergice variază de la răspunsurile psihomotorii la reacțiile de hipersensibilitate la alte evenimente adverse, inclusiv toxicitatea dependentă de doză. Simptomatic, distincția este pur argumentativă, deoarece unele dintre simptomele care pun viața în pericol ale unei reacții alergice de tip 1 față de toxicitatea anestezică sunt aceleași, cum ar fi bronhospasmul, hipotensiunea și colapsul cardiovascular (16).

LAs va acționa asupra musculaturii netede bronșice la concentrații care nu sunt supradozate și poate afecta funcția respiratorie la concentrații apropiate de supradozaj (19). Ca și alte LAs, benzonatatul este un inhibitor puternic al canalului de sodiu cu tensiune, dar alte mecanisme necunoscute pot fi la locul de muncă (7, 10, 20). Ca agent antitusiv oral, acționează prin anestezia receptorilor de întindere pulmonară cu un debut de acțiune de 15-20 minute pe o durată de 3-8 ore (7, 8, 21, 22). Reacțiile Adverse la benzonatat includ greață, amețeli, cefalee, sedare, somnolență și, în unele cazuri, amorțeală a limbii. Unele dintre aceste simptome sistemice sunt similare cu efectele pre-convulsive ale toxicității anestezice locale sistemice care cresc la tulburări vizuale, spasme musculare și tremurături (16, 19, 23). Cu o creștere suplimentară peste o concentrație terapeutică, faza convulsivă poate începe cu un episod tonico-clonic generalizat care se poate deteriora în depresia SNC, ducând la stop respirator; în plus, aceste LAs au efecte cardiovasculare negative legate de doză, inclusiv modificări de conducere, hipotensiune arterială și stop cardiac (19). Simptomele asociate pot apărea, de asemenea, datorită efectului anestezic local neintenționat în cavitatea esofagiană. Atunci când o doză terapeutică, administrată sub formă de capsulă unică, este mestecată sau zdrobită, există potențial de bronhospasm, laringospasm, convulsii și colaps cardiovascular care imită toxicitatea sistemică observată la doze mari(6, 15, 19, 20).

o marjă de siguranță îngustă pentru benzonatat a fost demonstrată prin studii de caz privind supradozajul (13, 20, 22, 24). În mai multe dintre cazurile publicate de supra-ingestie, precum și cele observate în biroul nostru, doar o mână mică de pastile a fost suficientă pentru a provoca convulsii, un eveniment cardiac și moarte. Interesant este că inserția produsului direcționează unul să nu dubleze o doză uitată de benzonatat și să ia doar maximum 200 mg la un moment dat. Datele din sânge sunt neconcludente sau indisponibile în majoritatea cazurilor de deces (6, 10), cu toate acestea au fost raportate decese cu concentrații sanguine de 5 și 35 mg/l (9, 22). Dacă tratamentul de susținere este administrat rapid, emulsia lipidică intravenoasă (ILE) poate avea succes în rezolvarea unor cazuri de toxicitate benzonatată(13, 20, 23, 25).

benzonatatul părinte a fost detectat doar prin screening într-unul dintre cazurile de supradozaj din cabinetul nostru. A apărut ca un compus cu eluție târzie după trazodonă în ecranul de bază și a fost cuantificat de un laborator de referință folosind metodologia tradițională HPLC. În acest caz, 20 de pastile lipseau dintr-o rețetă care nu aparținea decedatului. Lipsa compusului părinte detectabil în alți decedați susține hidroliza rapidă, o trăsătură comună a LAs pe bază de ester. Laboratorul de referință nu a detectat benzonatatul într-o supradoză suicidară cu o notă și mai multe sticle goale de medicamente găsite la fața locului, inclusiv benzonatatul, folosind metodologia lor tradițională; cu toate acestea, Toxicologia rămasă nu a susținut o cauză de deces a medicamentului de către alte substanțe. BABA și metaboliții polietoxi corespunzători au fost identificați în probele de sânge din acest decedat, precum și în alte câteva cazuri interne în care se suspectează supra-ingestia benzonatatului. De asemenea, identificarea calitativă a benzonatatului a fost realizată în unele cazuri folosind LC/MS/MS ca urmare a sensibilității crescute în comparație cu metodologia tradițională.

analiza internă a capsulelor de benzonatat obținute de la doi producători diferiți (Ascend Laboratories și Zydus Pharmaceuticals) indică faptul că abundența medie de 7-9 unități repetate este în general așteptată, dar nu este uniformă între producători, similar cu Rapoartele din literatură (7, 10, 20). Standardul de referință pentru benzonatat, disponibil de la USP, este un amestec de compuși analogici n-etoxi cu o greutate moleculară medie de 612,23 g/mol (28). Concentrarea exclusiv pe compusul n = 9 poate să nu fie eficientă în determinarea unei concentrații exacte și nici doar componenta 9-etoxi nu va fi singurul contribuitor la abundența metabolitului BABA. Evans și colab. au demonstrat incapacitatea metabolitului BABA de a bloca curenții de sodiu cu tensiune la 100 de metri cubi, iar alte mecanisme pot fi la locul de muncă; cu toate acestea, acest metabolit va fi cel mai bun candidat pentru detectarea expunerii la benzonatat (7, 21). Pot fi necesare studii suplimentare privind inhibarea curenților canalului de sodiu utilizând concentrații mai mari de BABA, precum și o mai bună înțelegere a efectelor metaboliților suplimentari. Studiile la om care compară concentrațiile terapeutice față de concentrațiile observate în cazurile postmortem sunt necesare pentru a rezolva cu încredere cazurile în care istoricul și dovezile scenei pot să nu susțină ingestia excesivă de benzonatat. Porțiunea deficitară de pseudocolinesterază a populației poate fi predispusă la creșterea sensibilităților acestui medicament pentru tuse (16) din cauza capacității diminuate de hidrolizare a compusului părinte și, prin urmare, a prelungirii potențiale a activității crescute a benzonatului. De asemenea, problematice vor fi cazurile în care o singură capsulă de benzonatat zdrobită sau ruptă poate provoca laringospasm sau o reacție de hipersensibilitate similară în cavitatea bucală.

eforturile de validare a unei metode cantitative LC/MS / MS pentru benzonatat și metabolitul său principal BABA sunt în curs de desfășurare în laboratorul nostru. Studiile interne inițiale susțin literatura de specialitate că stabilitatea poate fi problematică cu acest medicament (la fel ca în cazul cocainei din sângele integral). Și mai dificilă este metabolizarea rapidă a seriei de compuși părinte n-etoxi fără un standard pur adecvat disponibil pentru cuantificarea fiecărei greutăți moleculare specifice. Datorită diferențelor în fabricarea benzonatului și a capacităților metabolice ale utilizatorilor, precum și a incapacității actuale a laboratoarelor medico-legale de a cuantifica acest compus, scopul acestei scrisori este de a sensibiliza comunitatea toxicologică care poate întâlni din ce în ce mai mult acest produs de prescripție în cazurile de rutină. Poate că motivul pentru datele rare din literatura de specialitate pentru supra-ingestia benzonatatului (29) este incapacitatea de a detecta benzonatatul și de a recunoaște metaboliții. Recomandarea din avertismentul scrisorii medicale indică faptul că antitusivele care conțin opioide pot fi o alegere mai sigură (12). Pe baza marjei înguste de siguranță, a lipsei de studii fiabile pe subiecți umani și a cazurilor nedeterminate din Carolina de Nord care așteaptă cuantificarea, aceasta poate fi o evaluare logică.