A. mecanismul de acțiune și descrierea generală

sedarea și antinocicepția mediate de alfa2-adrenoceptor au fost revizuite (Maze și Regan, 1991; Maze și Tranquilli, 1991; Lamont și Tranquilli, 2002). Alfa2-agoniștii stimulează alfa2-adrenoceptorii centrali; cu toate acestea, expresia și funcția subtipului alfa2-adrenoceptor pare a fi specifică speciei, ceea ce face dificilă extrapolarea între specii (Ongioco și colab., 2000). Trei gene distincte de subtip alfa2-adrenoceptor uman sau ADN complementar au fost clonate și denumite alfa2-C10 (cunoscut și sub numele de alfa2a în Nomenclatura farmacologică anterioară), alfa2-C4 (sau alfa2b) și alfa2-C2 (sau alfa2c) în funcție de locația lor pe cromozomii umani 10, 4 și 2 (Aanta și colab., 1995), respectiv. Subtipurile alfa2-adrenoceptor înrudite au fost clonate dintr-o varietate de alte specii, inclusiv șobolan, șoarece, porc, opossum, și pește, în timp ce au fost identificate secvențe parțiale de ADNc pentru receptorii alfa2 bovini și aviari. Un al patrulea Subtip alfa2-adrenoceptor a fost propus la șobolan (alpha2D); cu toate acestea, se crede că acesta este un omolog de specie al subtipului alfa2a de șobolan (aanta și colab., 1995). Studiile efectuate la șobolani și șoareci au arătat că subtipul alfa2a este predominant și distribuit pe scară largă în creier. Atât subtipurile alfa2a, cât și alfa2c au fost identificate în măduva spinării de șobolan, cu alfa2a distribuite pe scară largă și alfa2c restricționate în principal la ganglionii rădăcinii dorsale. Cu toate acestea, în măduva spinării umane predomină subtipurile alpha2A și alpha2B, subtipul alpha2C fiind doar slab reprezentat (Maze și Fujinaga, 2000). Lakhlani și colab. (1997) au detaliat utilizarea unui model genetic „hit and run” de șoarece pentru a descrie subtipurile receptorilor alfa2; tehnica din două părți constă în „lovirea” celulelor cu o genă mutantă inserată și permiterea evenimentului de recombinare să „ruleze”, activând astfel gena inserată.

analgezia rezultă dintr-o combinație de activare directă a alfa2-adrenoceptorilor localizați în măduva spinării și efecte sedative-hipnotice activate de alfa2-autoreceptorii supraspinali (alfa2—adrenoceptorii asupra neuronilor noradrenergici) din trunchiul cerebral (nucleele catecolaminergice ale pons A5, A6—numit și locus ceruleus-și A7) (Stenberg, 1989). Antinocicepția spinală apare atunci când neuronii presinaptici alfa2 non-noradrenergici (heteroceptori) din cornul dorsal sunt activați de norepinefrină sau de un alfa2-agonist exogen. Antinocicepția implică atât alfa2-autoreceptori în întregul SNC, cât și alfa2-heteroceptori în cornul dorsal al măduvei spinării. Când acești heteroceptori sunt activați, proteinele Go mediază o reducere a influxului de calciu, ducând la scăderea eliberării neurotransmițătorilor și/sau neuropeptidelor (cum ar fi glutamatul, peptida intestinală vasoactivă, peptida legată de gena calcitoninei, substanța P și neurotensina). În plus, alfa2-heteroceptorii sunt localizați postsinaptic pe neuronii de proiecție cu gamă largă dinamică vizați de fibrele aferente primare din cornul dorsal. Legarea ligandului la acești receptori produce hiperpolarizare neuronală prin canalele de potasiu cuplate cu proteine Gi și are ca rezultat analgezie spinală mediată postsinaptic prin transmisie nociceptivă ascendentă umezită. Există, de asemenea, dovezi că legarea alfa2-agonistă supraspinală poate contribui indirect la antinocicepția mediată de alfa2-adrenoceptor mediată spinally (Pertovaara și colab., 1991).

alfa2-agoniștii nu sunt anestezice (deși pot exista diferențe de specii în acest sens) și nici nu sunt tranchilizante în sensul cel mai strict. Ca agenți sedativi/analgezici unici, alfa2-agoniștii au o utilitate limitată la orice doză; efectele sunt dependente de doză, astfel încât administrarea de doze mari prelungește sedarea fără a crește analgezia. Acestea sunt utilizate în mod obișnuit ca agenți sedativi/analgezici, combinate cu alți agenți anestezici sau administrate ca perfuzii cu viteză constantă la doze foarte mici pentru anxioliză/analgezie. Cele mai frecvent utilizate alfa2-agoniști, xilazină, detomidină, medetomidină și romifidină, sunt cele mai eficiente atunci când sunt combinate cu opioide sau anestezice disociative (vezi combinații anestezice, secțiunea VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont și Tranquilli, 2002).

variația marcată a sensibilității este observată între specii. Bovinele sunt raportate a fi de 10 ori mai sensibile la xilazină decât caii sau câinii, dar la fel de sensibile la medetomidină ca câinii și la fel sau mai puțin sensibile la detomidină ca caii; porcinele sunt foarte rezistente la toți alfa2-agoniștii (Anglia și Clarke, 1996; Hall și colab., 2001). Variația specificității receptorilor alfa2 și alfa 1 poate explica unele dintre diferențele clinice observate. Xilazina are un raport de legare a receptorilor alfa2/alfa 1 de 160; în comparație, raportul pentru medetomidină, detomidină și clonidină este de 1.620, 260 și, respectiv, 220 (Virtanen, 1989). Clonidina alfa2-agonistă, utilizată în principal ca antihipertensiv în practica medicală umană, a fost studiată extensiv la animale.

rata de absorbție este similară pentru toți alfa2-agoniștii utilizați clinic. La doze echipotente, diferențele dintre agenții individuali există în principal în ceea ce privește lungimea acțiunii, proprietățile sedative și analgezice și în amploarea și semnificația efectelor secundare. Reacțiile adverse cardiovasculare frecvente includ bradicardia dependentă de doză (MacDonald și Virtanen, 1992; Ruskoaho și Lepp Okticluoto, 1989; Venugopalan și colab., 1994). Mecanismul implică efecte centrale, simpatice la doze mai mici și efecte vagale periferice la doze mai mari (MacDonald și Virtanen, 1992). Bloc atrioventricular de gradul doi a fost observat la câini (Vainio, 1989). De obicei, există o creștere tranzitorie a tensiunii arteriale după administrarea medetomidinei, atribuită efectelor alfa2 Periferice și o scădere ulterioară care este probabil mediată Central. Acest model a fost observat la câini, pisici anesteziate cu cloraloză, șobolani anesteziați cu pentobarbital și șobolani hipertensivi spontan conștienți (SHR) (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan și colab., 1994). Alții au raportat tensiune arterială neschimbată la maimuțele cynomolgus la doze sedative (Mann și colab., 1991) și la șobolani SHR (Ruskoaho și Lepp Unicluoto, 1989). Debitul Cardiac este scăzut datorită creșterii rezistenței vasculare sistemice și scăderii frecvenței cardiace; acest lucru poate fi benefic în prezența cardiomiopatiei hipertrofice și a obstrucției tractului de ieșire a ventriculului stâng (Lamont și colab., 2002). Supresia respiratorie este variabilă și este legată de agenții anestezici adjuvanți (vezi combinații anestezice, secțiunea VIII B). Hipoxemia este raportată la ovine, dar incidența este foarte variabilă și depinde de factorii individuali sau de rasă (Kastner, 2006).

alte reacții adverse frecvente includ: scăderea eliberării insulinei, diureza și poliuria (Greene și Thurmon, 1988; Hsu și colab., 1986); scăderea motilității gastrointestinale posibil datorită inhibării localizate a eliberării acetilcolinei (Greene și Thurmon, 1988; Hsu, 1982); și trombastenie (Haskins, 1992; Venn și colab., 2001); inhibarea hormonului antidiuretic, antagonismul acțiunii tubulare renale și filtrarea glomerulară crescută, rezultând o creștere a cantității de urină (Maze și colab., 1997; Miller și colab., 2001; Saleh și colab., 2005); hipotermie (MacDonald și Virtanen, 1992; MacDonald și colab., 1989; Vainio, 1989); vărsături, în special la pisici și smucituri musculare ocazionale (Vainio, 1989); secreția gastrică suprimată la șobolani (Savola și colab., 1989); modificări hormonale, inclusiv modificări tranzitorii ale nivelurilor de GH, testosteron, prolactină și hormon foliculostimulant.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Pe de altă parte, steroidogeneza suprarenală nu a fost afectată la caii sedați cu detomidină (Raekallio și colab., 1991), oamenii sedați cu dexmedetomidină (Venn și colab., 2001) și dihori (Mustela putorius furo) sedați cu medetomidină (Schoemaker și colab., 2003).