acesta este un RCT multicentric: Recomandări pentru orientări privind încercările intervenționale (SPIRIT) [a se vedea tabelul 1 (SPIRIT table) și fișierul suplimentar 1 (SPIRIT checklist)]. Studiul a primit aprobarea de etică de către Comitetul de etică al cercetării Centrului Medical Academic (METC 2013_346). Studiul clinic este înregistrat în Registrul național olandez al studiilor clinice (numărul studiului: NTR4499) și în baza de date Europeană a studiilor clinice (numărul EudraCT: 2013-004918-18). Toți participanții vor semna consimțământul informat înainte de participare. Studiul se desfășoară în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki și în conformitate cu Legea privind cercetarea medicală care implică subiecți umani (OMM) și alte orientări, reglementări și acte relevante.

participanții

pacienții vor fi recrutați din clinicile ambulatorii ale departamentelor de Dermatologie ale Centrului Medical Academic (AMC) Amsterdam, Centrul Medical Universitar Erasmus (EMC) Rotterdam și Centrul Medical Universitar Radboud (rumc) Nijmegen. Mai mult, alți dermatologi vor fi contactați pentru a recruta și a trimite pacienții eligibili la centrele participante. Participanții trebuie să îndeplinească criteriile de includere și niciunul dintre criteriile de excludere (Tabelul 2) pentru a participa. Aceste criterii vor fi evaluate în cadrul vizitei de screening. Potențialilor participanți care sunt considerați neeligibili la screening li se va permite o a doua vizită de screening dacă motivul neeligibilității este un statut temporar (de exemplu, tuberculoza latentă).

intervenții

toți pacienții primesc adalimumab 40 mg subcutanat la două săptămâni începând cu 1 săptămână după o doză de încărcare de 80 mg și vor fi randomizați 1:1 pentru a primi fie MTX oral 10 mg săptămânal (grup de asociere) sau fără adaos de MTX (grup de monoterapie). Tratamentul cu MTX va fi inițiat cu 2 săptămâni înainte de tratamentul cu adalimumab, iar administrarea va fi urmată de acid folic 5 mg la 24 de ore după administrarea MTX (vezi Tabelul 1).

în caz de toxicitate MTX (de ex. toxicitate hepatică sau leucopenie) sau intolerabilitate, dozarea poate fi întreruptă (timp de maximum 2 săptămâni de până la patru ori pe parcursul întregului studiu) sau doza poate fi ajustată la 7, 5 mg. Mai mult, pacienților li se permite să treacă de la administrarea orală la cea subcutanată. În caz de toxicitate sau intolerabilitate la adalimumab, administrarea poate fi întreruptă (timp de maximum 2 săptămâni, de până la patru ori pe parcursul întregului studiu).

pe tot parcursul studiului, nu sunt permise medicamente anti-psoriazice sistemice pentru tratament, altele decât medicația de studiu (Tabelul 3). Dacă este necesar din punct de vedere medical (i. e., pentru a controla activitatea intolerabilă a psoriazisului), tratamentul de salvare cu corticosteroizi topici, derivați de vitamina D (calcipotriol/betametazonă sau calcitriol) sau inhibitori de calcineurină poate fi furnizat pacienților studiați la discreția investigatorului după momentul inițial și până în săptămâna 145 (sfârșitul studiului) (Tabelul 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. Fiecărui pacient consecutiv i se va atribui un număr de randomizare conform unei liste de randomizare generate de computer (ALEA) folosind dimensiuni aleatorii ale blocurilor de 2, 4, 6 și 8 pentru a asigura ascunderea alocării. Randomizarea este stratificată pentru statusul de expunere la blocanții TNFa pentru a obține un echilibru în ceea ce privește expunerea anterioară la blocanții TNFa la populația studiată.

acesta este un studiu orbit de observator. Observatorul (evaluatorul de rezultate) va efectua evaluări clinice ale severității bolii (Indicele de suprafață și severitate al psoriazisului (PASI) și evaluarea globală a investigatorului (IGA)) la fiecare vizită de studiu. Clinicianul efectuează toate celelalte proceduri de studiu și nu este orbit. Atât clinicianul, cât și participantul cunosc alocarea tratamentului; ca atare, nu sunt necesare măsuri speciale pentru a permite încălcarea codurilor de tratament. Cu toate acestea, alocarea tratamentului nu va fi dezvăluită medicului de recrutare până când detaliile participanților și variabilele cheie de stratificare nu au fost introduse irevocabil pe site-ul de randomizare bazat pe web.

obiective finale

rezultatul principal este supraviețuirea medicamentului cu adalimumab (numărul de pacienți aflați încă în tratament cu adalimumab) în săptămâna 49.

rezultatele secundare sunt următoarele:

• supraviețuirea medicamentului Adalimumab (numărul de pacienți aflați încă sub tratament cu adalimumab) în săptămâna 145

• proporția de pacienți care ating obiectivele tratamentuluifootnote 1 în săptămâna 13, săptămâna 25, săptămâna 49 și săptămâna 145

• proporția de pacienți care ating PASI 75 în săptămânile 49 și 145

• proporția de pacienți care ating PASI 75 în săptămânile 49 și 145

e pacienți care au obținut iga limpede sau aproape limpede la săptămânile 49 și 145

• îmbunătățire medie a pasi la săptămânile 49 și 145

• proporție de pacienți cu PGA limpede sau aproape limpede la săptămânile 49 și 145

• îmbunătățire medie a Dermatologie indicele calității vieții (DLQI) și Skindex la săptămânile 49 și 145

• proporția pacienților cu evenimente adverse (grave) la săptămânile 49 și 145

• proporția pacienților cu modificări ale evaluărilor de laborator la săptămânile 49 și 145

• proporția pacienților cu niveluri (no, scăzute sau ridicate) de anticorpi la săptămânile 49 și 145

• concentrațiile minime mediane de adalimumab (mg/l) în săptămânile 49 și 145

• corelația dintre polimorfismele genetice și răspunsul la adalimumab

proceduri și evaluări

pacienți va vizita clinica de ambulatoriu la screening, la momentul inițial, săptămâna 5, săptămâna 13 și, ulterior, la fiecare 12 săptămâni până la finalizarea studiului (săptămâni 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (Tabelul 1). O varietate de parametri vor fi colectați în timpul fiecărei vizite pentru a evalua eficacitatea, inclusiv rezultatele medicului (PASI/IGA (static; scala 0-4 )) și raportate de pacient (evaluarea globală raportată de pacient (PGA static; scala 0-4)). Evaluarea calității vieții va fi efectuată utilizând chestionarele Skindex și DLQI. Siguranța va fi evaluată prin evaluarea incidenței evenimentelor adverse (grave), obținerea unui istoric medical detaliat, examinare fizică amănunțită, semne vitale, teste clinice de laborator și analiză de urină (inclusiv teste de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă la screening). Medicația concomitentă și procedurile medicale vor fi colectate de la obținerea consimțământului informat până la sfârșitul studiului. Pacienții vor primi un jurnal în care vor înregistra datele de administrare a adalimumab (și MTX în grupul combinat), orice modificare a stării lor de sănătate și/sau modificări ale medicamentelor concomitente utilizate. Investigatorul local analizează jurnalul pentru a determina aderența la medicament și incidența și tipul evenimentelor adverse. A fost înființat un comitet independent de monitorizare a siguranței datelor (Dsmb) pentru a revizui periodic datele privind eficacitatea și siguranța într-o manieră neacoperită.

teste de laborator

probele de sânge vor fi colectate la fiecare vizită (probele de ser sunt colectate chiar înainte de administrarea adalimumab (fereastră de 3 zile) pentru a asigura determinarea exactă a concentrațiilor serice) pentru a monitoriza siguranța medicamentului, pentru a determina imunogenitatea împotriva adalimumabului și pentru a măsura nivelurile serice ale adalimumabului. Probele pentru prepararea serului sunt păstrate la temperatura camerei timp de 1-2 ore pentru coagulare, urmate de centrifugare la 3000 RPM timp de 15 minute la temperatura camerei. Supernatantul se colectează, se citează și se păstrează la -20 CTC până la utilizarea ulterioară. Nivelurile serice de adalimumab vor fi determinate folosind un test imunosorbent legat de enzime necomerciale (ELISA, Sanquin, Amsterdam, Olanda). Detectarea anticorpilor anti-adalimumab se va efectua printr-un test radioimunologic (Sanquin). Testul de anticorpi va fi considerat pozitiv atunci când concentrația de anticorpi depășește 12 AU/mL. Concentrațiile cuprinse între 12 și 100 UA/mL vor fi considerate titruri scăzute de anticorpi; cele peste 100 UA/mL vor fi considerate titruri ridicate de anticorpi .

În plus, o singură probă de sânge va fi colectată la screening-ul din care ADN-ul va fi colectat și stocat la -80% C. Pe măsură ce interesul științific în acest domeniu este în prezent în creștere, analiza ADN-ului va fi efectuată pe baza acumulării datelor obținute din studiile farmacogenetice (în curs de desfășurare).

justificarea dimensiunii eșantionului

Un total de 84 de pacienți (randomizați 1:1 la MTX concomitent sau fără MTX) vor oferi studiului o putere de cel puțin 80% la un nivel de semnificație față-verso de 0,05 folosind un test chi-pătrat cu două eșantioane pentru a detecta o diferență de 28% în supraviețuirea medicamentului în săptămâna 49. Ne propunem să înscriem 93 de pacienți pentru a permite o pierdere de aproximativ 10% pentru urmărire. Aceste calcule au fost efectuate folosind Nquery 6.0.2. Datorită lipsei datelor la o populație de psoriazis, diferența relevantă clinic așteptată în supraviețuirea medicamentului între ambele grupuri de tratament a fost ipotezată pe baza studiilor efectuate la pacienții cu RA. Prevalența formării de anticorpi antidrog (relevanți din punct de vedere clinic) este estimată la 45% la pacienții tratați cu adalimumab în monoterapie (un procent similar se găsește la pacienții cu psoriazis și aproximativ 17% la pacienții tratați cu adalimumab cu MTX în doză mică (5-10 mg) după 49 de săptămâni . A fost demonstrată o corelație clară între formarea de anticorpi și eșecul tratamentului (cu întreruperea ulterioară a tratamentului) la pacienții tratați cu adalimumab . Pe baza acestor date, supraviețuirea medicamentului este estimată la 83% (100 minus 17) pentru grupul experimental și 55% (100 minus 45) pentru grupul de control după 49 de săptămâni de urmărire.

analiza statistică

analiza primară va fi efectuată pe populația cu intenție de tratament, incluzând toți participanții randomizați din grupurile la care au fost randomizați. O populație per protocol (excluzând încălcările majore ale protocolului) va fi utilizată pentru a verifica robustețea analizelor primare. Populația de siguranță va consta din toți pacienții care primesc cel puțin o doză de medicament de studiu.

evenimentele Adverse vor fi codificate conform Clasificării evenimentelor adverse din Dicționarul Medical pentru activități de reglementare (MedDRA). Incidența globală a evenimentelor adverse (grave) și numărul și proporția de pacienți care au raportat astfel de evenimente vor fi rezumate în funcție de grupul de tratament.

diferențele în rezultatele dihotomice dintre cele două grupuri de studiu vor fi analizate folosind testul chi-pătrat sau testul exact al lui Fisher atunci când frecvențele celulare așteptate scad sub 5. Vom exprima diferențele în supraviețuirea medicamentului ca diferențe absolute și riscuri relative, cu intervale de încredere asociate de 95%, cu grupul tratat cu adalimumab în monoterapie ca referință. În cazul în care pacienții sunt pierduți la urmărire în timpul perioadei de studiu, vom analiza aceste date prin intermediul analizei de supraviețuire. Vom construi curbe cumulative de supraviețuire (metoda Kaplan-Meier) pentru grupurile de tratament, iar aceste curbe vor fi comparate folosind testul log-rank. Statisticile unidirecționale de analiză a varianței vor fi calculate pentru a compara măsurile de rezultat continuu între grupuri.

nu există analize intermediare planificate, dar rapoartele privind progresele înregistrate cu privire la toate aspectele legate de date sunt prezentate DSMB.

stadiul studiului

recrutarea pacienților a început în martie 2014 și este în curs de desfășurare. Pe baza experienței noastre de până acum, recrutarea este limitată de doi factori principali: utilizarea anterioară a adalimumab și intolerabilitatea sau toxicitatea pentru MTX în trecut.

Mai mult, activitatea bolii la pacienții care sunt trecuți de la un alt biologic este adesea suprimată (<PASI 8). Pentru a mări aria geografică în care pacienții pot participa la studiu și pentru a spori recrutarea pacienților, au fost activate trei spitale suplimentare pentru recrutarea pacienților: Spitalul Amphia (Breda) și Spitalul Bravis (Bergen op Zoom) din Olanda și Spitalul Universitar Gent din Belgia.