Grupa farmacoterapeutică: antagoniști ai angiotensinei II, plain.
Cod ATC: C09C A04.
mecanism de acțiune: irbesartanul este un antagonist potent, selectiv al receptorilor angiotensinei II (tip AT1), activ pe cale orală. Este de așteptat să blocheze toate acțiunile angiotensinei II mediate de receptorul AT1, indiferent de sursa sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonismul selectiv al receptorilor angiotensinei II (AT1) determină creșteri ale concentrațiilor plasmatice de renină și angiotensină II și o scădere a concentrației plasmatice de aldosteron. Concentrațiile plasmatice ale potasiului nu sunt afectate semnificativ de irbesartan administrat în monoterapie, la dozele recomandate. Irbesartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă care generează angiotensină II și, de asemenea, degradează bradikinina în metaboliți inactivi. Irbesartanul nu necesită activare metabolică pentru activitatea sa.
eficacitatea clinică:
hipertensiune arterială
irbesartanul scade tensiunea arterială cu modificări minime ale frecvenței cardiace. Scăderea tensiunii arteriale este dependentă de doză pentru doze o dată pe zi, cu tendință spre platou la doze mai mari de 300 mg. Dozele de 150-300 mg o dată pe zi scad tensiunea arterială în decubit dorsal sau așezat la minim (adică la 24 de ore după administrare) cu o medie de 8-13/5-8 mm Hg (sistolică/diastolică) mai mare decât cele asociate cu placebo.
reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în decurs de 3-6 ore de la administrare și efectul de scădere a tensiunii arteriale se menține timp de cel puțin 24 de ore. La 24 de ore, reducerea tensiunii arteriale a fost de 60-70% din răspunsurile diastolice și sistolice maxime corespunzătoare la dozele recomandate. Administrarea unei doze de 150 mg o dată pe zi a produs răspunsuri minime și medii de 24 de ore similare cu administrarea de două ori pe zi la aceeași doză totală.
efectul de scădere a tensiunii arteriale al irbesartanului este evident în decurs de 1-2 săptămâni, efectul maxim apărând la 4-6 săptămâni după începerea tratamentului. Efectele antihipertensive se mențin în timpul terapiei pe termen lung. După întreruperea tratamentului, tensiunea arterială revine treptat la valoarea inițială. Hipertensiunea arterială de Rebound nu a fost observată.
efectele de scădere a tensiunii arteriale ale irbesartanului și diureticelor de tip tiazidic sunt aditive. La pacienții care nu sunt controlați adecvat cu irbesartan în monoterapie, adăugarea unei doze mici de hidroclorotiazidă (12, 5 mg) la irbesartan o dată pe zi determină o scădere suplimentară a tensiunii arteriale, ajustată în funcție de placebo, cu o valoare minimă de 7-10/3-6 mm Hg (sistolică/diastolică).
eficacitatea irbesartanului nu este influențată de vârstă sau sex. Ca și în cazul altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, pacienții hipertensivi de culoare prezintă un răspuns semnificativ mai mic la monoterapia cu irbesartan. Atunci când irbesartanul este administrat concomitent cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu 12, 5 mg pe zi), răspunsul antihipertensiv la pacienții de culoare se apropie de cel al pacienților de culoare albă.
nu există niciun efect clinic important asupra acidului uric seric sau a secreției urinare de acid uric.
copii și adolescenți
scăderea tensiunii arteriale cu 0, 5 mg/kg (scăzut), 1, 5 mg / kg (mediu) și 4.Dozele țintă titrate (crescute) de irbesartan 5 mg/kg au fost evaluate la 318 copii și adolescenți hipertensivi sau cu risc (diabetici, antecedente familiale de hipertensiune arterială), cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, pe o perioadă de trei săptămâni. La sfârșitul celor trei săptămâni, reducerea medie față de valoarea inițială a variabilei primare de eficacitate, prin tensiunea arterială sistolică staționară (SeSBP) a fost de 11,7 mmHg (doză mică), 9,3 mmHg (doză medie), 13,2 mmHg (doză mare). Nu a fost evidentă nicio diferență semnificativă între aceste doze. Modificarea medie ajustată a tensiunii arteriale diastolice minime așezate (SeDBP) a fost următoarea: 3, 8 mmHg (doză mică), 3.2 mmHg (doză medie), 5,6 mmHg (doză mare). Pe parcursul unei perioade ulterioare de două săptămâni în care pacienții au fost Re-randomizați fie pentru administrarea de medicament activ, fie pentru administrarea de placebo, pacienții cărora li s-a administrat placebo au prezentat creșteri de 2, 4 și 2, 0 mmHg ale SeSBP și SeDBP, comparativ cu modificări de +0, 1 și, respectiv, – 0, 3 mmHg ale celor observate la toate dozele de irbesartan (vezi pct.4. 2).
hipertensiune arterială și diabet de tip 2 cu boală renală
„Irbesartan Diabetic Nefropathy Trial (IDNT)” arată că irbesartanul scade progresia bolii renale la pacienții cu insuficiență renală cronică și proteinurie cu semnificație clinică. IDNT a fost un studiu dublu orb, controlat, de morbiditate și mortalitate, care a comparat Irbesartan, amlodipină și placebo. La 1715 pacienți hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, proteinurie 900 mg/zi și creatinină serică cuprinsă între 1,0-3,0 mg/dl, s-au examinat efectele irbesartanului pe termen lung (media de 2,6 ani) asupra progresiei bolii renale și a mortalității de orice cauză. Pacienții au fost titrați de la 75 mg la o doză de întreținere de 300 mg Irbesartan, de la 2, 5 mg la 10 mg amlodipină sau placebo, în funcție de tolerabilitate. Pacienții din toate grupurile de tratament au primit de obicei între 2 și 4 medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, beta-blocante, alfa-blocante) pentru a atinge un obiectiv predefinit al tensiunii arteriale de 135/85 mmHg sau o reducere de 10 mmHg a presiunii sistolice dacă valoarea inițială a fost > 160 mmHg. Șaizeci la sută (60%) dintre pacienții din grupul placebo au atins această tensiune arterială țintă, în timp ce această cifră a fost de 76% și, respectiv, 78% în grupurile irbesartan și amlodipină. În obiectivul primar combinat, irbesartanul a redus semnificativ riscul relativ, constând în dublarea creatininemiei, stadiul final al bolii renale (BRST) sau mortalitatea de orice cauză. Aproximativ 33% dintre pacienții din grupul irbesartan au atins obiectivul primar compus renal, comparativ cu 39% și 41% în grupurile placebo și amlodipină . Când s-au analizat componentele individuale ale obiectivului primar, nu s-a observat niciun efect asupra mortalității de orice cauză, în timp ce s-a observat o tendință pozitivă în reducerea ESRD și o reducere semnificativă a dublării creatininei serice.pentru efectul tratamentului au fost evaluate subgrupurile formate din sex, rasă, vârstă, durata diabetului zaharat, tensiunea arterială inițială, creatinina serică și rata de excreție a albuminei. În subgrupurile de sex feminin și negru, care au reprezentat 32% și, respectiv, 26% din populația totală studiată, un beneficiu renal nu a fost evident, deși intervalele de încredere nu îl exclud. În ceea ce privește criteriul secundar de evaluare, constând în evenimente cardiovasculare letale și non-letale, nu a existat nicio diferență între cele trei grupuri din populația totală, cu toate că s-a observat o creștere a incidenței im non-letale la femei și o scădere a incidenței im non-letale la bărbați, în grupul irbesartan comparativ cu grupul placebo. S-a observat o incidență crescută a infarctului miocardic non-letal și a accidentului vascular cerebral la femeile din grupul de tratament cu irbesartan comparativ cu grupul de tratament cu amlodipină, în timp ce spitalizarea datorată insuficienței cardiace a fost redusă la populația generală. Cu toate acestea, nu a fost identificată nicio explicație adecvată pentru aceste constatări la femei.
studiul „efectele irbesartanului asupra microalbuminuriei la pacienții hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 (IRMA 2)” arată că irbesartanul în doză de 300 mg întârzie progresia către proteinurie cu semnificație clinică la pacienții cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate dublu orb, controlat cu placebo, la 590 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, microalbuminurie (30-300 mg/zi) și funcție renală normală (creatinină serică 1,5 mg/dl la bărbați și < 1,1 mg/dl la femei). Studiul a examinat efectele irbesartanului pe termen lung (2 ani) asupra progresiei către proteinurie clinică (cu semnificație clinică) [rata de excreție urinară a albuminei (reua) > 300 mg/zi și o creștere a reua cu cel puțin 30% față de valoarea inițială]. Obiectivul predefinit al tensiunii arteriale a fost de 135/85 mmHg. Dacă a fost necesar, s-au adăugat medicamente antihipertensive suplimentare (excluzând inhibitorii ECA, antagoniștii receptorilor angiotensinei II și blocanții dihidropiridinici ai calciului) pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale țintă. În timp ce tensiunea arterială similară a fost atinsă la toate grupurile de tratament, mai puțini subiecți din grupul irbesartan 300 mg (5, 2%) comparativ cu grupul placebo (14, 9%) sau din grupul irbesartan 150 mg (9, 7%) au atins obiectivul final de proteinurie cu semnificație clinică, demonstrând o reducere a riscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0, 0004) pentru doza mai mare. O îmbunătățire însoțitoare a ratei de filtrare glomerulară (RFG) nu a fost observată în primele trei luni de tratament. Încetinirea progresiei către proteinurie clinică a fost evidentă încă de la trei luni și a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Regresia la albuminurie normală (< 30 mg/zi) a fost mai frecventă în grupul Irbesartan 300 mg (34%) decât în grupul placebo (21%).
blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS):
două studii clinice randomizate, controlate, de mari dimensiuni (ONTARGET (studiul global privind criteriul final de evaluare al telmisartanului în curs de desfășurare în monoterapie și în asociere cu Ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes)) au examinat utilizarea combinației dintre un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boli cardiovasculare sau cerebrovasculare sau diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor finale. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.
aceste studii nu au arătat niciun efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare și a mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute și / sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie, prin urmare, utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (studiul Aliskiren privind diabetul de tip 2 utilizând criterii finale de evaluare a afecțiunilor cardiovasculare și renale) a fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul asocierii aliskirenului la terapia standard a unui inhibitor ECA sau a unui blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli renale cronice, boli cardiovasculare sau ambele. Studiul a fost încheiat devreme din cauza unui risc crescut de rezultate adverse. Decesul de cauză cardiovasculară și accidentul vascular cerebral au fost numeric mai frecvente în grupul tratat cu aliskiren decât în grupul tratat cu placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul tratat cu aliskiren decât în grupul tratat cu placebo.