studii clinice

infecții cu Herpes zoster.

două doze de valaciclovir au fost comparate cu aciclovir într-un studiu randomizat dublu orb la pacienți imunocompetenți cu vârsta de 50 de ani și peste cu herpes zoster (n = 1141). Toți pacienții au fost tratați în decurs de 72 de ore de la apariția erupției cutanate. Valaciclovir 1 g de trei ori pe zi timp de șapte zile a obținut reduceri semnificative statistic ale duratei durerii asociate zosterului (care este suma durerii acute și a nevralgiei postherpetice) și a duratei nevralgiei postherpetice în comparație cu aciclovirul (vezi Tabelul 1). Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic între cele trei tratamente pentru rezolvarea erupției cutanate.
nu a existat nicio diferență semnificativă în durata durerii asociate zosterului atunci când tratamentul a fost început în 48 sau 72 de ore. S-a constatat că pacienții tratați în decurs de 48 de ore de la debutul erupției cutanate au rate de vindecare mai rapide, măsurate prin durata formării de noi leziuni și timpul până la cruste sau vindecare a 50% sau mai mult din leziuni. Astfel, se obține un beneficiu mai mare dacă medicamentul este început în 48 de ore (vezi Figura 1).
într-un al doilea studiu controlat cu placebo la pacienți cu vârsta sub 50 de ani (n = 399), demonstrarea eficacității a fost limitată la o mică scădere a timpului mediu până la încetarea formării de noi leziuni. Nu s-au demonstrat efecte semnificative pentru alte rezultate ale herpesului zoster la această grupă de vârstă. Cu toate acestea, pacienții mai tineri ocazionali cu herpes zoster sever pot beneficia de terapia cu valaciclovir. Herpes zoster este de obicei o afecțiune mai ușoară la pacienții mai tineri.
în zosterul oftalmic, s-a demonstrat că aciclovirul oral reduce incidența keratitei stromale și atât incidența, cât și severitatea uveitei anterioare, dar nu și alte complicații oculare sau dureri acute. Doza recomandată de valaciclovir produce concentrații plasmatice mai mari de aciclovir decât cele asociate cu aceste efecte benefice.

răni la rece (herpes labialis).

au fost efectuate două studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, la 1856 adulți și adolescenți imunocompetenți sănătoși (cu vârsta de 12 ani) cu antecedente de leziuni reci recurente. Pacienții auto-au inițiat terapia la primele simptome și înainte de orice semne de răceală. Majoritatea pacienților au inițiat tratamentul în decurs de două ore de la debutul simptomelor.cele două studii au investigat durata episodului în funcție de clinician și prevenirea/ blocarea dezvoltării leziunilor herpetice ca obiective primare și secundare diametral opuse.

pacienții au fost randomizați în trei grupuri: valaciclovir 2 g de două ori pe zi timp de o zi sau valaciclovir 2 g de două ori pe zi timp de o zi, urmat de 1 g de două ori pe zi în ziua 2 sau placebo în ambele zile.
O analiză integrată a ambelor studii a arătat o prevenire/ blocare semnificativă statistic a apariției leziunilor la 44% dintre pacienții care au urmat un tratament de o zi, comparativ cu 37% care au primit placebo. Durata medie a herpesului în analiza integrată a arătat o reducere semnificativă a duratei de aproximativ o zi în comparație cu placebo. Populația ITT a arătat că durata medie a episoadelor a fost de 6, 2 zile în grupul placebo și de 5, 2 zile în grupul de o zi, oferind o diferență de tratament de -1, 0 zile (interval de încredere (IÎ) -1, 4, -0, 6).rezultatele studiului unic au arătat că durata medie a episoadelor de răceală a fost cu aproximativ o zi mai scurtă la subiecții tratați comparativ cu placebo. Pentru populația ITT, atunci când a fost testat ca obiectiv final principal, durata medie a episoadelor a fost de 6, 1 zile în grupul placebo și de 5, 0 zile în grupul de o zi, oferind o diferență de tratament de -1, 1 zile (IÎ -1, 6, -0, 6). Când s-a testat ca obiectiv secundar, pentru populația ITT, durata medie a episoadelor a fost de 6, 3 zile în grupul placebo și de 5, 3 zile în grupul de o zi, rezultând o diferență de tratament de -1, 0 zile (IÎ -1, 5, -0, 5).
debutul leziunilor a fost prevenit la 43-44% dintre pacienți într-o zi de tratament cu valaciclovir, comparativ cu 35-38% dintre pacienții tratați cu placebo. Nu s-au observat diferențe semnificative între subiecții cărora li s-a administrat valaciclovir sau placebo în ceea ce privește prevenirea progresiei leziunilor herpetice dincolo de stadiul papular atunci când au fost testate ca obiectiv primar sau secundar.
Nu există date privind eficacitatea tratamentului inițiat după apariția semnelor clinice de răceală, adică papule, vezicule sau ulcer. Regimul de două zile nu a oferit beneficii suplimentare față de regimul de o zi.
Datele se bazează pe tratamentul unui singur episod de herpes labialis.

tratamentul acut al infecțiilor inițiale și recurente cu virusul herpes simplex (HSV).

au fost efectuate patru studii mari, multicentrice, randomizate, dublu orb, la adulți cu infecții cu herpes simplex. Aceste studii au inclus un total de 3569 de pacienți tratați, dintre care 1941 au primit valaciclovir.

infecții inițiale cu herpes simplex genital.

un studiu a comparat valaciclovir (1000 mg de două ori pe zi) cu aciclovir (200 mg de cinci ori pe zi), administrat timp de zece zile la pacienți imunocompetenți cu herpes genital inițial (primar sau primul episod). Pacienții au raportat la clinică pentru tratament în decurs de 72 de ore de la primele semne sau simptome ale herpesului genital.

pacienții au fost randomizați pentru a primi valaciclovir (n = 323) sau Zovirax (n = 320) timp de zece zile. Timpul median până la vindecarea leziunilor a fost de nouă zile în fiecare grup de tratament. Timpul median până la încetarea vărsării virale a fost de trei zile în fiecare grup de tratament. Timpul Median până la încetarea durerii a fost de cinci zile în fiecare grup de tratament.

infecții recurente herpes genital simplex.

celelalte trei studii au înrolat pacienți imunocompetenți cu antecedente de infecții recurente cu herpes genital. Aceste studii au comparat valaciclovir (1000 mg și/sau 500 mg de două ori pe zi) cu aciclovir (200 mg de cinci ori pe zi) și/sau placebo, administrat timp de cinci zile. Pacienții și-au început terapia în decurs de 24 de ore de la primul semn sau simptom al unui episod recurent de herpes genital.criteriile finale principale de eficacitate în fiecare studiu au fost: timpul de vindecare a leziunilor și durerea / disconfortul; proporția pacienților la care leziunile au fost prevenite (leziuni avortate); vărsarea virală.într-un studiu, pacienții au fost randomizați pentru a primi cinci zile de tratament fie cu valaciclovir 500 mg de două ori pe zi (n = 360), fie cu placebo (n = 259).

durata leziunilor.

timpul median până la vindecarea leziunilor a fost de patru zile în grupul care a primit valaciclovir 500 mg față de șase zile în grupul placebo.

încetarea vărsării virale.

timpul median până la încetarea răspândirii virale la pacienții cu cel puțin o cultură pozitivă (42% din populația totală studiată) a fost de două zile în grupul care a primit valaciclovir 500 mg față de patru zile în grupul placebo.

încetarea durerii.

timpul median până la încetarea durerii a fost de trei zile în grupul care a primit valaciclovir 500 mg față de patru zile în grupul placebo. Rezultatele care susțin eficacitatea au fost reproduse în celelalte două studii.

prevenirea dezvoltării leziunilor (episoade avortate).

analiza cumulată a celor trei studii a arătat, de asemenea, că utilizarea valaciclovirului la pacienții care și-au început tratamentul în Prodrom a crescut șansele de prevenire a dezvoltării leziunilor (episoade de întrerupere) cu 31 până la 44% comparativ cu placebo.

prevenirea infecțiilor recurente cu virusul herpes simplex genital (HSV).

au fost efectuate trei studii mari, multicentrice, dublu orb, randomizate, pentru a investiga eficacitatea valaciclovirului în prevenirea infecției recurente cu HSV genital. Două studii au evaluat boala la persoanele imunocompetente, în timp ce al treilea a evaluat o populație imunocompromisă (infectată cu HIV).

pacienți imunocompetenți.

cele două studii efectuate la pacienți imunocompetenți au inclus un total de 1861 de pacienți, dintre care 1366 au primit valaciclovir timp de până la 52 de săptămâni. Obiectivul final principal în ambele studii a fost definit ca prima recurență clinică a infecției cu HSV, iar proporția fără recurență la sfârșitul celor 12 luni a fost un alt obiectiv final. În studiul bqrt / 95 / 0026, tratamentul o dată pe zi cu valaciclovir 500 mg a fost comparat cu placebo la pacienții cu antecedente de cel puțin opt recurențe pe an. Recurența clinică a fost definită ca leziuni care ating stadiul papule / vezicule, iar valaciclovirul a întârziat sau a prevenit 85% din recurențe comparativ cu placebo.
studiul BQRT / 96 / 0001 a fost un studiu dublu orb care a comparat o varietate de doze de valaciclovir și aciclovir cu placebo. Recurența clinică a fost definită ca leziuni în stadiul macule / papule. Deoarece infecția cu HSV a fost identificată ca un factor prognostic puternic în studiile anterioare privind herpesul genital, analiza subgrupului a fost efectuată în funcție de istoricul recurenței. Rezultatele analizelor proporționale ale pericolelor (risc relativ și IÎ 95%) pentru comparațiile de tratament activ cu placebo obținute în cadrul fiecărui subgrup sunt prezentate în tabelul 2.
rezultatele arată că 250 mg de două ori pe zi au oferit cea mai bună eficacitate clinică pentru suprimarea recurențelor herpesului genital la acest grup de pacienți. Cu toate acestea, aceeași doză zilnică totală administrată ca doza zilnică unică (adică 500 mg o dată pe zi) a fost, de asemenea, foarte eficientă, după cum s-a confirmat în studiul bqrt/95/0026.
deși 1000 mg pe zi a fost mai eficace decât 500 mg o dată pe zi în primul studiu, diferența marginală dintre cele două nu a justificat expunerea pe termen lung la dublarea dozei zilnice. Riscul relativ comparativ cu valaciclovir 1000 mg o dată pe zi și 500 mg o dată pe zi a indicat o creștere a eficacității de numai aproximativ 12% (risc relativ 0,879, IÎ 95% 0,637, 1,211).

pacienți imunocompromiși.

un al treilea studiu a examinat un total de 1062 de pacienți imunocompromiși (infectați cu HIV, număr CD4+ de 100/mm3 la înrolare), dintre care 713 au primit valaciclovir (1000 mg o dată pe zi, 500 mg de două ori pe zi, 48 săptămâni), comparativ cu 349 de pacienți cărora li s-a administrat aciclovir (400 mg de două ori pe zi, 48 săptămâni). Obiectivul final principal a fost timpul până la prima recurență a HSV (debutul maculelor/ papulelor). Studiul a demonstrat că valaciclovir 500 mg de două ori pe zi este la fel de eficace ca aciclovirul în prevenirea sau întârzierea infecțiilor cu HSV la pacienții imunocompromiși. Valaciclovirul 500 mg de două ori pe zi a fost semnificativ mai eficace decât valaciclovirul 1000 mg o dată pe zi.

reducerea transmiterii virusului herpes simplex genital.

studiul HS2AB3009 a fost un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, care a evaluat valaciclovir 500 mg o dată pe zi timp de opt luni în prevenirea transmiterii HSV-2 la Cuplurile monogame heterosexuale. 1484 de cupluri au primit tratament cu 741 de parteneri sursă care au primit placebo și 743 de parteneri sursă care au primit valaciclovir. Partenerii sursă trebuiau să fie seropozitivi pentru HSV-2 și să aibă antecedente de herpes genital recurent cu mai puțin de zece recurențe pe an. Partenerii susceptibili nu au putut fi seropozitivi pentru HSV-2, dar ar putea fi seropozitivi pentru HSV-1. Cuplurile au fost încurajate să practice sex mai sigur (inclusiv utilizarea prezervativelor). Obiectivul principal al studiului a fost proporția cuplurilor care au dezvoltat dovezi clinice ale unui prim episod de herpes genital HSV-2 la partenerul susceptibil. Dovezile clinice ale unui prim episod au fost definite ca herpes genital simptomatic confirmat prin analize de laborator.
rezultatele acestui studiu au stabilit că proporția cuplurilor cu simptome clinice de herpes genital la partenerul susceptibil a fost mai mare în grupul placebo decât în grupul valaciclovir (2,2% față de 0,5% respectiv). Riscul de transmitere a herpesului genital simptomatic a fost redus cu 75% (IÎ 95% 26%, 92%, p = 0,011) în grupul tratat cu valaciclovir, diferență semnificativă atât din punct de vedere clinic, cât și statistic.
rezultatele analizei timpului până la eveniment confirmă cele ale obiectivului primar, timpul până la simptomele clinice fiind semnificativ mai lung în grupul cu valaciclovir comparativ cu grupul placebo (p = 0, 008).
proporția cuplurilor cu achiziție globală * de infecție genitală HSV-2 la partenerul susceptibil a fost de 3,6% (27/741) în grupul placebo și de 1,9% (14/743) în grupul cu valaciclovir (p = 0,054, risc relativ aproximativ (IÎ 95%): 0,52 (0,27; 0,97). Aceste analize arată că a existat o reducere cu 48% a riscului de infectare cu HSV-2 în grupul cu valaciclovir comparativ cu grupul placebo. Această diferență a abordat semnificația statistică pentru achiziția globală.
*achiziție generală: în care partenerul susceptibil a dobândit infecție cu herpes genital HSV-2, documentată numai prin seroconversie HSV-2 sau prin seroconversie și/sau detectarea virusului prin cultură sau PCR și indiferent de prezența simptomelor clinice.
rezultatul analizei timpului până la achiziția globală a HSV-2 (rata de risc: 0,52; IÎ 95%: 0.27, 0,99), care permite în mod explicit lungimea diferențială a urmăririi, este semnificativă statistic (p = 0,039).

proporția cuplurilor cu seroconversie HSV-2 în partenerul susceptibil a fost de 3,2% (24/741) în grupul placebo și de 1,6% (12/743) în grupul valaciclovir (p = 0,060, risc relativ aproximativ (IÎ 95%): 0.50 (0.25, 0.99)).proporția cuplurilor cu seroconversie asimptomatică la partenerul susceptibil a fost de 1,5% (11/741) în grupul placebo și de 1,3% (10/743) în grupul cu valaciclovir (p = 0,996), risc relativ aproximativ (IÎ 95%): 0,91 (0,39; 2,12).
valaciclovirul a fost eficace în reducerea riscului de recurență genitală a HSV-2 la partenerii sursă (proporția partenerilor sursă cu recurență genitală a HSV-2 a fost: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), timpul până la prima recurență fiind semnificativ mai lung în grupul cu valaciclovir comparativ cu grupul placebo (p < 0, 001; risc relativ 0, 30, IÎ 95% 0, 26, 0, 35).incidența criteriului final principal a fost mai mare la femeile partenere sensibile decât la bărbații parteneri sensibili. Proporția femeilor partenere sensibile la care s-au raportat dovezi clinice ale infecției genitale cu HSV-2 în primul episod a fost de 4,1% (10/244) în grupul placebo și de 0,8% (2/244) în grupul cu valaciclovir. Proporția partenerilor de sex masculin susceptibili la care s-au raportat dovezi clinice ale infecției genitale cu HSV-2 în primul episod a fost de 1,2% (6/497) în grupul placebo și de 0,4% (2/499) în grupul cu valaciclovir.
profilul de siguranță al valaciclovirului în acest studiu a fost similar cu cel al placebo și cu cel demonstrat anterior pentru acest regim de dozare la o populație similară.

profilaxia infecției cu citomegalovirus (CMV) și a bolii după transplantul de organe.

au fost efectuate trei studii clinice randomizate dublu-orb pentru a investiga eficacitatea și siguranța valaciclovirului în profilaxia infecției cu citomegalovirus (CMV) și a bolii în urma transplantului renal sau cardiac. Aceste studii au inclus un total de 643 de pacienți, dintre care 320 au primit valaciclovir, 13 au primit aciclovir și 310 au primit placebo.obiectivul principal de eficacitate în studiile de transplant renal a fost dezvoltarea bolii CMV, iar obiectivul principal în studiul de transplant cardiac a fost dezvoltarea antigenemiei CMV. Criteriile finale secundare pentru studii au inclus boala CMV (studiul transplantului cardiac), infecția cu CMV, reducerea rejetului acut de grefă, mai puține infecții bacteriene sau fungice oportuniste și reducerea bolii virale herpetice (HSV, VZV).

studii de transplant Renal.

cele două studii de transplant renal au implicat un total de 616 pacienți cu transplant renal, dintre care 306 au primit o doză zilnică de valaciclovir 2 g de patru ori pe zi (ajustată în funcție de clearance-ul creatininei pentru funcția renală) și 310 au primit placebo timp de 90 de zile. Pacienții au fost stratificați pe serostatus CMV donator și primitor (primitori seropozitivi versus primitori seronegativi ai unei grefe de la un donator seropozitiv ). Pacienții au început studiul în decurs de 72 de ore după transplant și au continuat tratamentul timp de 90 de zile (perioada de tratament) primind, după ajustarea funcției renale, o doză medie zilnică de 4,7 g ( subiecți) și 5,3 g ( subiecți) valaciclovir. Pacienții au fost evaluați pentru eficacitate și siguranță timp de șase luni după transplant (perioada de studiu).
La pacienții cu transplant renal, valaciclovirul a fost semnificativ mai bun decât placebo în prevenirea sau întârzierea bolii CMV cu 78 și, respectiv, 82% în straturile și, respectiv, în perioada de studiu de șase luni (vezi Figura 2).
valaciclovirul a fost, de asemenea, semnificativ mai bun decât placebo în prevenirea sau întârzierea dezvoltării viremiei, viruriei și bolii clinice HSV în timpul perioadei de studiu. Nici un primitor de valaciclovir nu a dezvoltat boala VZV, în timp ce 2% și 4% dintre pacienții placebo au făcut – o, r+ și, respectiv, d+r-straturi. În plus, la pacienții cu D+R, S – a demonstrat că valaciclovirul reduce semnificativ rejecțiile acute ale grefei (rejetul acut dovedit prin biopsie și clinic cu 57%, respectiv 45%) și infecțiile oportuniste (48% în principal infecții bacteriene și fungice). Nu au existat diferențe semnificative în ratele de respingere cronică a grefei. Funcția alogrefei și supraviețuirea, inclusiv proporția de pacienți cu grefă funcțională la ultima evaluare au fost similare între grupurile de tratament. Administrarea valaciclovirului a fost asociată cu un număr semnificativ mai mic de internări în spital și cu o utilizare redusă a ganciclovirului și aciclovirului pentru tratamentul bolii CMV sau, respectiv, a altor infecții cu virusul herpetic.

studiu de transplant de inima.

al treilea studiu a înrolat 27 de pacienți cu transplant de inimă. Acest studiu a comparat valaciclovir (n = 14, 2 g de patru ori pe zi, ajustat în funcție de clearance-ul creatininei pentru funcția renală) cu aciclovir (n = 13, 200 mg de patru ori pe zi). Tratamentul a fost început în decurs de trei zile după transplant și a continuat timp de 90 de zile. Pacienții au fost urmăriți până la sfârșitul celei de-a șasea luni.
în timpul perioadei de tratament de 90 de zile, 29% dintre pacienții tratați cu valaciclovir au dezvoltat antigenemie CMV (obiectiv final primar), comparativ cu 92% dintre pacienții cărora li s-a administrat aciclovir. Diferența de timp față de antigenemia CMV a fost semnificativă statistic, timpul median până la antigenemia CMV fiind de 19 zile comparativ cu 119 zile în favoarea valaciclovirului (RR = 0,422, IÎ 95%: 0,179, 0,992; p = 0,049). La sfârșitul perioadei de studiu (la trei luni după perioada de tratament), proporția pacienților cu antigenemie CMV a fost similară în ambele brațe de tratament.în timpul perioadei de tratament de 90 de zile s-au observat reduceri notabile, dar nesemnificative din punct de vedere statistic, ale ratelor de infecție cu CMV (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), ale infecției simptomatice cu CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), ale bolii CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) și ale bolii HSV (valaciclovir 29%, aciclovir 54%). Incidența altor infecții (virus bacterian, fungic, non-herpes) a fost, de asemenea, mai mică în grupul cu valaciclovir pe întreaga perioadă de studiu (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește rejetul grefei și ratele de supraviețuire între pacienții cu valaciclovir și aciclovir la sfârșitul studiului (la trei luni după perioada de tratament). Rezultatele pentru criteriile finale primare și secundare din studiile pivot sunt prezentate în tabelul 3.

studii de transplant de măduvă osoasă.

au fost efectuate două studii clinice suplimentare pentru a evalua siguranța și eficacitatea valaciclovirului în profilaxia infecției cu CMV la pacienții cu transplant de măduvă osoasă. Datele privind evenimentele adverse din aceste studii sunt în concordanță cu profilul actual de siguranță al valaciclovirului.