dubletul carboplatinei / paclitaxelului rămâne coloana vertebrală a chimioterapiei pentru tratamentul inițial al cancerului ovarian. Acest regim cu două medicamente, cu carboplatină dozată folosind formula Calvert, a dat rezultate convingătoare neinferior în comparație cu regimul anterior, mai toxic, al cisplatinei/paclitaxelului. Toxicitatea care limitează doza carboplatinei este trombocitopenia; cu toate acestea, atunci când acest medicament este dozat corespunzător și combinat cu paclitaxel, doza de dublu ciclu 1 la femeile naive de chimioterapie este, în general, sigură. Carboplatina (spre deosebire de cisplatină) contribuie minim la neuropatia senzorială cumulativă a paclitaxelului, asigurând astfel reversibilitatea vizibilă a simptomelor neuropatiei după finalizarea a 6 cicluri și necesitând doar ocazional încetarea sau înlocuirea taxanului. Paclitaxelul este responsabil pentru căderea părului asociată cu dubletul carboplatin/paclitaxel; trebuie luate în considerare măsuri preventive pentru pacienții care altfel ar refuza tratamentul. Mai multe studii de fază III de primă linie, precum și studii în curs de desfășurare pentru care au fost publicate Doar rezultate preliminare, au alimentat dezbaterile cu privire la doza și programul optim; acestea s-au concentrat nu numai pe paclitaxel săptămânal față de săptămânile q3, ci și pe alte modificări și oportunitatea adăugării bevacizumab. Opinia noastră este că rezultatele acestui dublet în tratamentul de primă linie al cancerului ovarian sunt determinate în primul rând de carboplatină, având în vedere că cancerul ovarian este o boală sensibilă la platină. În consecință, rolurile dozei și schemei de paclitaxel însoțitoare și adăugarea de bevacizumab sunt în prezent nerezolvate, iar întrebările cu privire la aceste probleme trebuie decise pe baza toleranței și comorbidităților pacientului până când sunt disponibile date suplimentare.
Introducere
regimul compus din carboplatină și paclitaxel reprezintă coloana vertebrală a tratamentului cancerului ovarian: 95% dintre femeile diagnosticate cu cancer ovarian vor primi acest regim. Au trecut 15 ani de la publicarea rezultatelor grupului de Oncologie ginecologică (Gog) 158, un studiu de noninferioritate cu 840 de pacienți condus de Robert Ozols care a stabilit carboplatina ca înlocuitor adecvat pentru cisplatină în tratamentul inițial al cancerului ovarian avansat în urma intervenției chirurgicale primare de debulking. Clinicienii care tratează afecțiuni maligne ginecologice pot recita capitole și versete despre ceea ce este implicat în administrarea regimului carboplatin/paclitaxel și anticiparea toxicității acestuia. În ciuda anilor noștri de experiență, inclusiv a studiilor la nivel mondial care utilizează regimul original de carboplatină/paclitaxel ca control în timp ce explorează adăugările și modificările dozei/programului, nu ar trebui să fim lăsați să credem că majoritatea pacienților vor naviga prin această terapie. Aici, reflectăm asupra experienței noastre de administrare a regimului carboplatin / paclitaxel la zeci de pacienți cu cancer ovarian în ultimul deceniu și jumătate. În timp ce unele dintre aceste reflecții reprezintă opiniile noastre personale, sperăm că ceea ce avem de spus îi va ajuta pe cititori să se familiarizeze mai mult cu problemele cheie.combinația reușită de carboplatină și paclitaxel a fost rezultatul eforturilor inițiale de cercetare axate pe farmacologia carboplatinei și dezvoltarea sa clinică care a avut loc la Spitalul Royal Marsden/Institutul de cercetare a cancerului. Aceste studii au fost conduse de Hilary Calvert, un discipol al Evei Wiltshaw, care a stabilit activitatea fără precedent a cisplatinei în cancerul ovarian. Formula Calvert pentru dozarea carboplatinei, întărită de observațiile farmacodinamice inițiale ale Merrill Egorin și ale colegilor care s-au concentrat asupra toxicității limitatoare a dozei medicamentului de scădere a numărului de trombocite, a devenit adoptată pe scară largă ca o modalitate fiabilă de determinare a dozei maxime inițiale de carboplatină care ar putea fi administrată în siguranță pacienților naivi cu chimioterapie.
partenerul dublu obișnuit al carboplatinei, paclitaxel, un compus insolubil în apă izolat pentru prima dată din scoarța Tisa Pacificului de către Departamentul Agriculturii din SUA pentru Institutul Național al Cancerului, a fost introdus în anii 1980 pentru studiu clinic într-o formulare bazată pe solubilizarea cremoforului. Probleme semnificative au fost întâlnite în timpul laborioselor studii de fază I: paclitaxelul nu numai că a necesitat tuburi speciale pentru administrarea sa, dar tratamentul a dus și la decese subite din cauza anafilaxiei, ducând la încetarea dezvoltării sale. Dezvoltarea nu a fost reluată până când o combinație de măsuri, cum ar fi premedicația cu glucocorticoizi (administrată oral, începând cu seara și dimineața înainte de prima administrare de paclitaxel) și prelungirea administrării sale au dat siguranță reproductibilă. Cel mai important, aceste măsuri au fost cuplate cu practici de asistență medicală remarcabile, cum ar fi observarea cu atenție a pacienților, în special în primele minute de administrare a medicamentului și periodic după aceea. Activitatea paclitaxelului în cancerul ovarian, demonstrată inițial de William McGuire și colegii săi, a condus la studii de fază III care au dus la deplasarea ciclofosfamidei și a altor medicamente în regimurile combinate de primă linie utilizate în tratamentul cancerului ovarian.
paradigma actuală de tratament pentru pacienții cu cancer ovarian continuă să se bazeze pe un dublet de platină / taxan: coloana vertebrală carboplatină / paclitaxel q21-days utilizată în GOG 158 a fost brațul comparator pentru mai multe studii care au încercat să îmbunătățească ratele inițiale de răspuns ridicate și rezultatele mai favorabile fără progresie și supraviețuirea globală observate în studiu. Chiar și studii mai mari decât GOG 158 au testat în mare parte modificări ale dozei/programului de paclitaxel sau adăugarea de medicamente vizate în încercările de îmbunătățire a acestor rezultate originale. Lăsând deoparte controversa din jurul terapiei intraperitoneale (IP) pentru pacienții care au suferit o citoreducție reușită la mai puțin de 1 cm de boală reziduală (discutată recent pentru oncologie de Keiichi Fujiwara și Robert Ozols), am dori să comentăm modificările dozei/programului de paclitaxel.grupul japonez de Oncologie ginecologică (Jgog) a studiat dozarea săptămânală a paclitaxelului-o schemă care a fost optimă în comparație cu schema q3-săptămâni în cancerul de sân pentru paclitaxel cu un singur agent–și a combinat acest lucru cu carboplatina Q21-zile. S-a observat un avantaj izbitor de supraviețuire, precum și rezultate impresionante pe termen lung. Într-un studiu GOG mai recent, beneficiul acestui program săptămânal a fost observat doar la un număr mic de pacienți care nu au primit bevacizumab într-un program de 21 de zile. Alte grupuri au raportat studii comparative suplimentare; rezultatele lor s-au adăugat incertitudinii legate de modificările dozei/schemei de paclitaxel ca factor determinant al rezultatului în cancerul ovarian. Toleranța este un alt aspect al acestor modificări de program care este important de luat în considerare; acesta va fi punctul central al următoarelor câteva secțiuni.
toxicitate hematologică
trombocitopenia este toxicitatea care limitează doza de carboplatină și aceasta a fost o considerație principală atunci când Egorin și colegii săi au dezvoltat doza farmacodinamică inițială într-un studiu care a inclus pacienți cu funcție renală anormală. Paclitaxelul reduce impactul carboplatinei asupra numărului de trombocite și accelerează efectiv recuperarea după supresia măduvei indusă de platină-efect care este deosebit de evident atunci când dubletele platină/paclitaxel sunt comparate cu alte dublete de platină sau sunt utilizate la pacienții tratați anterior. Este puțin probabil ca o zonă de sub curbă (ASC), bazată pe prima doză de carboplatină, la un pacient netratat anterior cu chimioterapie, să aibă ca rezultat limitarea toxicității hematologice: numărul de trombocite care scade sub 50.000/ECQL și necesită transfuzii de trombocite pentru sângerare la pacienții netratați anterior sunt evenimente extrem de rare, în special atunci când carboplatina este administrată în asociere cu paclitaxel. Deoarece această toxicitate a carboplatinei începe de obicei să apară după ziua 14 și este previzibil cumulativă, ar trebui să se utilizeze numărul minim de trombocite din ciclul precedent și valoarea inițială la recuperare ca semnale pentru a lua în considerare o reducere a dozei de carboplatină. De exemplu, dacă numărul de trombocite este de peste 200.000/ILFT la începutul ciclurilor 1 și 2, dar abia depășește 100.000/ilft la începutul ciclului 3, este adecvată o ajustare preventivă a dozei care scade ASC cu 20% (chiar dacă acest lucru nu ar fi necesar prin ajustări de protocol care se bazează pe scăderi sub intervalul normal pentru numărul de trombocite). Toleranța măduvei în ciclul precedent (determinată de numărul minim de trombocite și de recuperare) este cel mai bun ghid pentru dozare în ciclul următor; de fapt, absența oricărui efect asupra numărului de trombocite este un semnal că carboplatina ar fi putut fi subdozată. Mai mult, dacă numărul de trombocite nu scade la nivelurile care limitează doza, este puțin probabil ca pacientul să dezvolte neutropenie semnificativă clinic. Un corolar înrudit: administrarea factorului de stimulare a coloniilor de granulocite este rareori, dacă este vreodată, necesară la pacienții care nu au chimioterapie.desigur, paclitaxelul este de așteptat să adauge o anumită mielosupresie proprie-și o face, în special atunci când este administrat săptămânal. Acest aspect și alte aspecte practice sunt motive pentru care autorul principal a preferat de ani de zile un regim de „doză divizată” în zilele 1 și 11 ale ciclului: dacă este dozat la cel mult 100 mg/m2, efectele paclitaxelului asupra nadirilor numărului de sânge periferic (care apar de obicei în ziua 11, 1) sunt tranzitorii și poate diminua trombocitopenia indusă de carboplatină. După cum s-a menționat anterior, paclitaxelul accelerează recuperarea măduvei osoase, scade toxicitatea plachetară și promovează capacitatea de a da următorul ciclu de dublet la timp-sporind probabil siguranța acestei scheme sugerate de „doze divizate”.
neuropatie
cu excepția regimurilor săptămânale, ajustarea dozei de paclitaxel se face în principal din cauza neuropatiei periferice. Nu există măsuri cuantificabile aplicabile clinic ale neuropatiei senzoriale, dar analizele studiilor randomizate consolidează relația dintre neurotoxicitate și doza de taxan și schema de tratament. Lista enciclopedică a toxicităților nu ar trebui să distragă clinicianul de la importanța monitorizării personale a neuropatiei senzoriale-deoarece aceasta este toxicitatea care limitează doza cel mai frecvent întâlnită în încercările de a finaliza 6 cicluri de tratament. Evaluarea paresteziilor raportate de pacient de la ciclu la ciclu este cea mai fiabilă modalitate de detectare timpurie a acestei probleme. Chiar dacă simptomele nu sunt ușor cuantificate, pacienții vor descrie adesea cu exactitate debutul, localizarea și durata acestora. Prin urmare, nu se poate sublinia suficient faptul că îngrijitorii trebuie să întrebe direct și în mod obișnuit despre amploarea și modelul paresteziilor. Paresteziile continue pe parcursul întregului interval dintre cicluri ar trebui să determine implementarea reducerilor dozei, iar dacă paresteziile ating un nivel continuu de gradul 2, paclitaxelul trebuie oprit. În studiul jgog, paclitaxelul săptămânal a fost asociat cu o neuropatie mai mare decât administrarea la 3 săptămâni. Este de remarcat faptul că acesta rămâne singurul studiu de primă linie în care dozarea taxanului a fost un factor determinant al supraviețuirii cancerului ovarian. Dacă nu ar fi acest beneficiu, ar exista puține justificări pentru continuarea unui medicament neurotoxic atunci când medicamentul este necesar pentru ameliorarea simptomelor sale (adică neuropatie continuă de gradul 2 sau mai mare). De fapt, neuropatia se va agrava invariabil timp de 2 până la 3 săptămâni după administrarea paclitaxelului; aceasta poate duce în cele din urmă la afectarea activităților de zi cu zi care pot fi ireversibile. Neuropatia severă după numai 1 sau 2 cicluri este rară, dar dacă aceasta se întâmplă, poate justifica înlocuirea docetaxelului cu paclitaxelul. Dincolo de ciclurile timpurii, se poate pune întrebarea dacă compromisul risc/beneficiu asociat cu dozarea suplimentară de taxan justifică continuarea medicamentului-mai ales având în vedere că în studiile de primă linie, platinele păreau a fi determinantul cheie al rezultatului. Prin urmare, oprirea paclitaxelului trebuie luată în considerare atunci când există neuropatie persistentă de gradul 2; rezultatele studiilor clinice reflectă aceste tipuri de ajustări ale dozei determinate de protocol și variații mari în administrarea taxanului. În general, gabapentina nu trebuie utilizată în mod obișnuit pentru a suprima simptomele neuropatiei, dar acest lucru poate fi luat în considerare dacă simptomele interferează cu somnul sau activitățile zilnice. De asemenea, luați în considerare faptul că durerea rezultată din sprijinul factorului de creștere poate fi o confuzie. Medicii trebuie să atenueze temerile pacienților cu privire la ajustarea dozei de paclitaxel și să-i asigure că acestea fac parte din bunele practici clinice și că este puțin probabil să compromită supraviețuirea.
remarcile de mai sus despre neuropatia senzorială asociată paclitaxelului au fost și mai pertinente în timpul erei cisplatinei, din cauza leziunilor neurologice mult mai mari rezultate din cisplatină, spre deosebire de carboplatină. Este de așteptat ca dozele eșalonate de paclitaxel și cisplatină, cu cisplatină administrată în ziua următoare administrării de paclitaxel, să diminueze riscul accelerat de neuropatie senzorială prin minimizarea interacțiunilor farmacologice care ar determina un risc combinat de neuropatie. Nanoparticule paclitaxel legat de albumină (nab-paclitaxel), care nu are efectul cremophor al paclitaxelului, oferă încă un alt mod de a minimiza interacțiunile farmacologice ale două medicamente care pot duce la accelerarea neuropatiei senzoriale cumulative.
alte toxicități
paclitaxelul provoacă căderea părului: acest efect se manifestă la 3 săptămâni după administrarea medicamentului și, în general, persistă pe tot parcursul tratamentului, cu regenerarea părului observată în decurs de 3 până la 6 luni de la întreruperea paclitaxelului. Deși este aproape întotdeauna reversibilă, căderea părului este unul dintre principalele motive pentru reducerea calității vieții de către femeile tratate cu regimul carboplatin/paclitaxel. Somonul târziu Syd a introdus capace reci în anii 1970, când doxorubicina a fost încorporată în armamentariul cancerului de sân. Capacele reci funcționează prin scăderea temperaturii la nivelul scalpului; vasoconstricția rezultată și reducerea metabolismului foliculului de păr reduc efectele paclitaxelului asupra foliculilor de păr. Deși rezultatele variază, un registru național mare din Olanda a arătat că până la 50% dintre pacienții răciți de scalp nu au purtat un capac de cap în timpul ultimei sesiuni de chimioterapie cu taxan.
carboplatina a fost dezvoltată la începutul anilor 1980 pentru a depăși unele dintre toxicitatea gravă a cisplatinei. Acesta a redus semnificativ potențialul de nefrotoxicitate, ototoxicitate și hiperemeză observate cu cisplatină. Când a fost testat de Bristol-Myers Squibb, carboplatina a fost singura platină dintre o duzină de analogi nonnefrotoxici care nu au provocat vărsături atunci când au fost administrați dihorilor. Studiile preclinice ulterioare (la șobolani) ale platinelor și interacțiunea lor cu transportorul de cationi organici membranari 2 (OCT2) au demonstrat clar că carboplatina-spre deosebire de cisplatină-interacționează doar minim cu OCT2 prezent în tubii renali și în cohlee. În general, se poate liniști pacienții cu privire la riscul scăzut de nefrotoxicitate, ototoxicitate și hiperemeză cu carboplatină, în timp ce, pe de altă parte, se subliniază toxicitatea hematologică a acesteia. Cu toate acestea, trebuie subliniat (după cum sa menționat anterior) că trombocitopenia este cel mai bun indicator al efectelor carboplatinei; acest lucru a fost demonstrat nu numai de studiile clinice, ci și de bazele de date Bristol-Myers Squibb. Un alt avantaj major al carboplatinei față de cisplatină, altul decât spectrul favorabil de toxicitate a organelor non-marrow, este predictibilitatea mult mai mare a efectelor farmacodinamice ale primului.
este esențial să petreceți timp cu pacientul, revizuind personal efectele secundare așteptate ale tratamentului. Informațiile tipărite, deși potențial utile ca resursă, dacă nu sunt discutate direct la început, pot promova temeri inutile și pot să nu sublinieze în mod adecvat la ce să ne așteptăm.
alte practici recomandate atunci când se tratează cu Carboplatin/Paclitaxel
în timp ce carboplatin / paclitaxel este un dublet destul de ușor de administrat, nu trebuie subestimată posibilitatea apariției unor probleme din cauza comorbidităților și a prezentărilor avansate de cancer. Este important să se acorde atenție detaliilor istoricului unui pacient pentru a o ajuta să treacă prin numărul necesar de cicluri.
înainte de inițierea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă corticosteroizii sunt contraindicați (de exemplu, așa cum sunt la pacienții cu hepatită activă, diabet necontrolat sau psihoze). Trebuie luată în considerare înlocuirea nab-paclitaxelului cu paclitaxel (dar depinde de accesul la această formulare a medicamentului). Utilizarea nab-paclitaxelului depășește, de asemenea, dificultățile legate de accesul venos și adesea face inutilă utilizarea liniilor venoase centrale pentru a furniza 6 cicluri de carboplatină/paclitaxel.
trecerea peste lista de medicamente a pacientului cu un ochi pentru a opri sau înlocui orice care ar putea cauza probleme poate fi de ajutor. Medicamentele posibile cu probleme includ aspirina și diureticele. Aspirina poate crește în mod inutil riscul de gastrită și sângerare și poate declanșa o muncă inutilă și, în stabilirea unui nivel mai scăzut al hemoglobinei, îngrijorări nejustificate cu privire la durerea abdominală complicată de anemia legată de tratament. Când este posibil, înlocuiți alte clase de antihipertensive cu diuretice sau luați în considerare utilizarea intermitentă a diureticelor de ansă. De asemenea, este înțelept să sfătuiți pacienții să reducă numărul de pastile pe care le iau, deoarece orice aport de tablete sau capsule poate provoca vărsături. Unele dintre aceste practici sunt reportări din zilele cisplatinei, când dezechilibrele electrolitice erau frecvente, dar se aplică într-o anumită măsură carboplatinei.
comentarii specifice privind dezbaterile de programare a carboplatinei și paclitaxelului în curs
1. Nu vă concentrați asupra numărului de globule albe și a numărului absolut de neutrofile (Nan), cu excepția cazului în care un pacient este febril sau pancitopenic (inclusiv un număr scăzut de trombocite); amintiți-vă că numărul de trombocite este principalul indicator al toxicității carboplatinei. Se poate reface dubletul atunci când NAN este sub 1.000 de celule/ILFT, atâta timp cât numărul de trombocite a arătat o recuperare rapidă și numărul absolut de monocite plus Nan total 1.000/ilft (monocitele sunt un semn al revenirii măduvei, la fel și creșterea trombocitelor care apare pe măsură ce numărul de celule albe scade). De fapt, regimul cu doze divizate documentează mai bine astfel de modele prin dozarea la paclitaxel anc nadir; acest regim poate permite, de asemenea, o titrare mai bună a dozelor de medicamente.
2. Carboplatin săptămânal, validat ca noninferior la Q3-săptămâni carboplatin în studiul recent ICON8, necesită discuții suplimentare la publicarea rezultatelor complete ale studiului. Autorul principal a văzut cazuri în care medicii au fost confuzi cu privire la dozarea continuă: nu erau siguri care agent a contribuit la modificările hematologice observate sau care agent a fost vinovat atunci când o erupție cutanată a ridicat îngrijorări de hipersensibilitate. În plus, antiemeticele săptămânale necesare pot face ravagii cu intestinele unui pacient, precum și pot provoca alte probleme. (Notă: paclitaxelul în monoterapie necesită doar doze mici de dexametazonă pentru a proteja împotriva greaței sale ușoare asociate-dacă există.)
3. Regimurile săptămânale de paclitaxel trebuie să sufere modificări frecvente ale dozei sau să necesite adăugarea de suport pentru factorul de creștere. Am publicat recent date privind toleranța pacientului la o schemă de paclitaxel cu doze divizate pe care o utilizam înainte de publicarea studiilor jgog privind paclitaxelul săptămânal; în anumite circumstanțe au existat preocupări de intoleranță la dozele mai mari de paclitaxel, cum ar fi la pacienții fragili cu prezentări avansate care necesită chimioterapie neoadjuvantă.
4. Tabelul rezumă datele mediane privind supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală din studiile de fază III la nivel mondial, începând cu studiul de noninferioritate GOG 158 care a dus la înlocuirea carboplatinei cu cisplatină în dubletul de platină inițial. Rezultatele remarcabile ale JGOG 3016 au făcut ca regimul săptămânal de paclitaxel să fie pe primul loc, dar aceste rezultate nu au fost reproduse de MITO-7 (probabil din cauza dozei mai mici de paclitaxel utilizat) sau de GOG 262 (care a arătat un avantaj pentru regimul săptămânal doar atunci când bevacizumab nu a fost utilizat). Publicarea recentă a ICON8 adaugă un alt rid dezbaterii: acest studiu pare să valideze utilizarea dozării săptămânale atât pentru carboplatină, cât și pentru paclitaxel. Publicarea completă a datelor ICON8 este necesară înainte ca modificările programului și ale căii de administrare, cum ar fi cele reprezentate de rezultatele GOG 252, să poată fi încorporate în ghidurile de tratament.
concluzie
de la publicarea Gog 158, ciclurile IV carboplatin / paclitaxel doublet inkt 6 au devenit coloana vertebrală standard a chimioterapiei pentru pacienții cu cancer ovarian după debulking chirurgical primar. Studiile de fază III în care bevacizumab a fost adăugat atât la regimurile standard IP, cât și la cele IV au ridicat îndoieli cu privire la avantajele căii IP pentru pacienții cu citoreducție optimă și la programul săptămânal de paclitaxel pentru toți ceilalți. Publicarea completă a acestor studii bine efectuate este așteptată înainte de adoptarea ghidurilor pentru problemele legate de dubletul carboplatin/paclitaxel. Dezbaterile sunt în curs de desfășurare cu privire la programul și calea optimă de administrare și la întrebarea dacă se adaugă bevacizumab. Cu toate acestea, oncologii ar trebui să fie familiarizați cu toxicitatea așteptată, cum ar fi neuropatia și căderea părului, precum și cu cunoștințe despre strategiile de ajustare a dozelor de carboplatină, astfel încât să maximizeze beneficiile și să minimizeze riscul de citopenii și nevoia de factori de creștere.
dezvăluirea financiară: autorii nu au niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorul oricărui produs sau furnizor al oricărui serviciu menționat în acest articol.
1. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE și colab. Studiu de fază III cu carboplatină și paclitaxel comparativ cu cisplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III rezecat optim. J Clin Oncol. 2003;21:3194-200.
2. Wiltshaw e, Kroner T. studiu de fază II al cis-diclorodiammineplatinum (II)(NSC-119875) în adenocarcinomul avansat al ovarului. Tratamentul Cancerului Rep. 1976; 60: 55-60.
3. Rozencweig M, Von Hoff DD, Slavik M, Muggia FM. Cis-diamminedichloroplatinum II (DDPP): un nou medicament anticanceros. Ann Intern Med. 1977;86:803-12.
4. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, și colab. Doza de carboplatină: evaluarea prospectivă a unei formule simple bazate pe funcția renală. J Clin Oncol. 1989;7:1748-56.
5. Jodrell DI, Egorin MJ, Canetta RM și colab. Relațiile dintre expunerea la carboplatină și răspunsul tumoral și toxicitatea la pacienții cu cancer ovarian. J Clin Oncol. 1992;10:520-8.
6. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF și colab. Ciclofosfamidă și cisplatină comparativ cu paclitaxel și cisplatină la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III și stadiul IV. N Engl J Med. 1996;334:1-6.
7. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, și colab. Studiu randomizat intergrup de cisplatină-paclitaxel versus cisplatină-ciclofosfamidă la femeile cu cancer ovarian epitelial avansat: rezultate de trei ani. J Natl Cancer Inst. 2000;92:699-708.
8. Tratamentul epitelial Ovarian, trompa uterină și tratamentul primar al cancerului peritoneal (PDQ XV)–versiunea profesională în domeniul sănătății. https://www.cancer.gov/types/ovarian/hp/ovarian-epithelial-treatment-pdq. Accesat La 10 Iulie 2018.
9. Fujiwara K, Ozols R. punct / contrapunct. Există încă un rol pentru terapia cu platină intraperitoneală în cancerul ovarian? Oncologie (Parcul Williston). 2018;32:75-9.
10. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F și colab. Paclitaxel dens în doză o dată pe săptămână în asociere cu carboplatină la intervale de 3 săptămâni pentru cancerul ovarian avansat: un studiu de fază 3, deschis, randomizat, controlat. Lancet. 2009;374:1331-8.
11. Katsumata N, Yasuda M, Isinoshi S, și colab. Rezultatele pe termen lung ale paclitaxelului și carboplatinei dense în doză comparativ cu paclitaxelul și carboplatina convenționale pentru tratamentul cancerului ovarian avansat, al trompei uterine sau al cancerului peritoneal primar (JGOG 3016): un studiu randomizat, controlat, deschis. Lancet Oncol. 2013;14:1020-6.
12. Chan J, Brady MF, Penson RT și colab. Săptămânal vs la fiecare 3 săptămâni paclitaxel și carboplatină pentru cancerul ovarian. N Engl J Med. 2016;374:738-48.
13. Egorin MJ, Van Echo DA, Tipping SJ și colab. Farmacocinetica și reducerea dozei de cis-diamină (1,1-ciclobutanedicarboxilat) platină la pacienții cu insuficiență renală. Rac Res. 1984; 44: 5432-8.
14. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, și colab. Paclitaxel plus chimioterapie pe bază de platină versus chimioterapie convențională pe bază de platină la femeile cu cancer ovarian recidivat: studiul ICON4/AGO-OVAR-2.2. Lancet. 2003;361:2099-106.
15. Kudlowitz D, Velastegui a, Musa F, Muggia F. Carboplatin (la fiecare 21 de zile) și paclitaxel cu doze divizate (zilele 1, 11): justificare și toleranță în chimioterapie-na femei cu cancer epitelial de grad înalt de origine mulleriană. Cancer Chemother Pharm. 2018 strica 7.
16. Kudlowitz D, Muggia F. definirea riscurilor neuropatiei taxane: informații din studiile clinice randomizate. Res.2013;19:4570-7.
17. Muggia FM, Braly PS, Brady MF și colab. Studiu randomizat de fază III al cisplatinei versus paclitaxel versus cisplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian suboptimal în stadiul III sau IV: un studiu de grup Oncologic ginecologic. J Clin Oncol. 2000;18:106-15.
18. Grupul Internațional De Neoplasme Ovariene Colaborative. Paclitaxel plus carboplatină comparativ cu chimioterapia standard cu carboplatină în monoterapie sau ciclofosfamidă, doxorubicină și cisplatină la femeile cu cancer ovarian: studiul randomizat ICON3. Lancet. 2002;360:505-15.
19. Kudlowitz D, Muggia F. caracteristicile clinice ale neuropatiei taxane. Medicamente Anticanceroase. 2014;25:495-501.
20. Brundage M, Gropp M, Mefti M și colab. Calitatea vieții legate de sănătate în cancerul ovarian recurent sensibil la platină-rezultatele studiului CALYPSO. Ann Oncol. 2012;23:2020-7.
21. van den Hurk CJ, Peerbooms M, van de Poll-Franse LV și colab. Răcirea scalpului pentru conservarea părului și caracteristicile asociate la 1411 pacienți cu chimioterapie-rezultatele registrului olandez de răcire a scalpului. Acta Oncol. 2012;51:497-504.
22. Muggia FM, Bonetti A, Hoeschele JD și colab. Complexe antitumorale de Platină: 50 de ani de la descoperirea lui Barnett Rosenberg. J Clin Oncol. 2015;33:4219-26.
23. Ciarimboli G. transportori de membrană ca mediatori ai efectelor secundare ale cisplatinei. Res. Anticancer 2014; 34:547-50.
24. Pignata S, Scambia G, Katsaros D, și colab. Carboplatină plus paclitaxel o dată pe săptămână comparativ cu o dată la 3 săptămâni la pacienții cu cancer ovarian avansat (MITO-7): Un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3. Lancet Oncol. 2014;15:396-405.
25. Burger RA, Brady MF, Bookman MA și colab. Încorporarea bevacizumab în tratamentul primar al cancerului ovarian. N Engl J Med. 2011;365:2473-83.
26. Perren TJ, Swan AM, Pfisterer J, și colab; Anchetatorii ICON7. Un studiu de fază 3 al bevacizumab în cancerul ovarian. N Engl J Med. 2011;365:2484-96.
27. Walker JL, Brady MF, DiSilvestro PA și colab. Un studiu clinic de fază III cu bevacizumab cu chimioterapie IV versus IP în carcinomul ovarian, trompa uterină și carcinomul peritoneal primar: un studiu Oncologic NRG. Prezentat la: A 47-a reuniune anuală a Societății de Oncologie ginecologică; 19-22 martie 2016; San Diego, CA. Rezumat LBA6.
28. Clamp AR, McNeish I, Dean A și colab. ICON8: un studiu randomizat de fază III gcig care evaluează integrarea săptămânală a chimioterapiei cu doză densă în tratamentul de primă linie ovarian epitelial / trompă uterină / carcinom peritoneal primar: rezultatele analizei primare de supraviețuire fără progresie. Ann Oncol. 2017; 28 (5 suppl):v605-v649.