2.2.1. Răspunsurile imune mediate celular

Numărul și distribuția globulelor albe în sângele periferic. Fumătorii prezintă de obicei un număr crescut de celule albe din sânge periferic, cu aproximativ 30% mai mare decât cel al nefumătorilor (Friedman și colab., 1973; Yeung & Buncio, 1984; Tollerud și colab., 1989; Mili și colab., 1991). Sa demonstrat o relație semnificativă între numărul de celule albe din sânge la fumători și concentrația plasmatică a nicotinei (Taylor și colab., 1986). S-a sugerat că eliberarea de catecolamină indusă de nicotină ar putea fi mecanismul acestui efect (Friedman și colab., 1973). Alte studii susțin ipoteza că fumatul provoacă stimularea măduvei osoase (Van Eeden & Hogg, 2000). S-a sugerat că factorii proinflamatori eliberați din macrofagele alveolare, cum ar fi factorul de necroză tumorală XV, interleukina (IL) 1, IL-8 și factorul de stimulare a coloniilor granulocitare-macrofage, sunt probabil responsabili pentru stimularea măduvei osoase prin fumatul țigărilor. S-a raportat aceeași relație între fumatul de țigară și creșterea numărului de leucocite la adolescenți, indicând faptul că se pare că există un efect rapid al fumatului asupra numărului de celule albe din sânge, care este puțin probabil să se datoreze afecțiunilor cronice induse de fumat, așa cum se observă la fumătorii adulți (Tell și colab., 1985).

rapoartele privind efectele fumatului asupra diferitelor subseturi de celule T limfocite sunt contradictorii. Fumătorii ușori până la moderați au raportat o creștere semnificativă a numărului de CD3+ și CD4+ și o tendință spre creșterea numărului de limfocite CD8+ (Miller și colab., 1982; Hughes și colab., 1985; Tollerud și colab., 1989; Mili și colab., 1991). În schimb, studiile efectuate pe fumători mari (peste 50 de pachete-ani) au raportat o scădere a CD4+ și o creștere semnificativă a numărului de celule CD8+. Astfel, scăderea observată a raportului dintre limfocitele CD4+ și CD8+ la fumătorii grei s-a datorat în principal creșterii celulelor CD8+ (Ginns și colab., 1982). Aceste efecte par a fi reversibile imediat după 6 săptămâni de la renunțarea la fumat (Miller și colab., 1982). Alte studii nu au raportat nicio diferență în numărul limfocitelor CD4+ și CD8+ în rândul fumătorilor moderați (Costabel și colab., 1986). Deoarece celulele CD4 + facilitează proliferarea și diferențierea celulelor B și sinteza imunoglobulinelor, scăderea acestui subgrup observată la fumătorii mari ar putea contribui la creșterea susceptibilității la infecții la această populație.

căile respiratorii și parenchimul pulmonar. Studiile de lavaj bronhoalveolar au demonstrat o scădere semnificativă a numărului absolut de celule CD4+ și o creștere a celulelor CD8+ cu un raport celular CD4+/CD8+ mai mic la fumătorii moderați față de nefumători (Leatherman și colab., 1984; Costabel și colab., 1986; Wewers și colab., 1998). Nu s-au găsit modificări semnificative ale acestor variabile în sângele periferic la această populație de fumători moderați, spre deosebire de constatările la fumătorii grei discutate anterior. Astfel, modificările populației de limfocite în lavajul bronhoalveolar la fumători pot dezvălui modificări patologice mai devreme decât în sânge. Mai mult, aceste descoperiri sugerează că fumătorii au un deficit de imunitate mediată celular în alveolul pulmonar, un site critic în apărarea de primă linie împotriva infecției.

retenția celulelor T CD8+ în plămânii fumătorilor cronici necesită o atenție deosebită, deoarece este un semn distinctiv al BPOC și se știe că aceste celule pot activa macrofagele alveolare pentru a produce metaloproteinaza matricială 12, o enzimă puternică degradantă a elastinei care a fost legată de emfizem (Hautamaki și colab., 1997; Grumelli și colab., 2004). Mai mult, celulele T CD8 + sunt necesare pentru inflamație și distrugerea țesuturilor în emfizemul indus de fum la șoareci (Maeno și colab., 2007). De asemenea, s-a constatat că fumul de țigară promovează reținerea celulelor T efectoare de memorie CD8+ specifice virusului, dar le slăbește capacitatea defensivă (Gualano și colab., 2008).

fumatul este, de asemenea, asociat cu creșteri semnificative ale procentului de macrofage în lichidul de lavaj bronhoalveolar (Wewers și colab., 1998). Datorită poziționării lor strategice în spațiul alveolar, macrofagele alveolare au un rol cheie în detectarea și eliminarea agenților microbieni la începutul unei infecții. Fumatul crește numărul de macrofage alveolare (Sopori și colab., 1998) și le activează pentru a produce mediatori proinflamatori, specii reactive de oxigen și enzime proteolitice (de Boer și colab., 2000; Russell și colab., 2002), oferind astfel un mecanism celular care leagă fumatul de inflamație și leziuni tisulare. Similar efectelor sale asupra epiteliului respirator, fumul de țigară compromite capacitatea macrofagelor alveolare de a fagocitoza bacteriile (King și colab., 1988; Berenson și colab., 2006) și celule apoptotice (Hodge și colab., 2007) și pentru sense PAMPs (Drannik și colab., 2004; Chen și colab., 2007; Gaschler și colab., 2008). Important, fumul de țigară nu poate suprima pur și simplu funcția macrofagelor alveolare, așa cum s-a sugerat anterior, ci ar putea înclina profilul mediatorului inflamator. Natura înclinării poate fi un factor determinant al susceptibilității la boli. În consecință, un studiu a raportat o stare distinctivă de activare a macrofagelor alveolare la fumători care le-a distins de cele la nefumători (Woodruff și colab., 2005). Acest lucru evidențiază un concept cheie emergent — fumul poate induce dezactivarea parțială M1 sau activarea parțială m2 a macrofagelor. Echilibrul și intensitatea acestei distorsiuni au implicații directe asupra sistemului imunitar și a răspunsului său la boală, deoarece apărarea gazdă eficientă necesită un program de activare a macrofagelor adecvat pentru tipul particular de agent patogen și deoarece macrofagele de tip M1 pot provoca leziuni pulmonare marcate (emfizem), în timp ce macrofagele de tip m2 sunt legate de progresia tumorii. Mecanismele moleculare ale reacției și înclinării macrofage alveolare modificate nu sunt înțelese în prezent, dar sunt cel puțin parțial reversibile prin expunerea la forma redusă de glutation, care implică deteriorarea oxidativă a căilor efectoare. Riscul de infecție este agravat de deficiențele sau polimorfismele gazdei în genele de răspuns imun înnăscute și adaptive, în special acei receptori de recunoaștere a modelelor de codificare, cum ar fi lectina de legare a manozei, și intermediarii lor de transducție a semnalului (Becker & O ‘ Neill, 2007).

în plămâni, celulele dendritice (DCs), care sunt cele mai puternice celule prezentatoare de antigen și sunt indispensabile pentru inițierea răspunsurilor imune mediate de celulele T (Mellman& Steinman, 2001), sunt probabil foarte sensibile la efectele induse de fum datorită poziției lor anatomice (în lumen și direct sub epiteliul plămânului) (McComb et al., 2008). Deși se știe că chemokina cx3cl1 direcționată DC este reglată în sus în emfizem (McComb și colab., 2008), există doar câteva studii care evaluează efectele fumatului asupra DCs pulmonar la oameni și modele animale (Tsoumakidou și colab., 2008). Studiile clinice sugerează că numărul DCs matur este redus în căile respiratorii mari ale pacienților cu BPOC care fumează (Jahnsen și colab., 2006). După renunțarea la fumat, numărul de DCs maturi crește și este similar cu controalele sănătoase pentru nefumători. În schimb, numărul de DCs imatur este crescut în căile respiratorii mici ale pacienților cu BPOC comparativ cu persoanele care nu au fumat niciodată și persoanele care fumează, dar nu au BPOC (McComb și colab., 2008). Aceste date indică faptul că comportamentul fumatului poate afecta numerele DC și starea de maturitate.

funcția leucocitelor. Leucocitele polimorfonucleare din sângele periferic al fumătorilor prezintă migrație deprimată și chemotaxie în comparație cu PMN-urile de la nefumători (Noble & Penny, 1975; Corberand și colab., 1979). Motilitatea și chemotaxia PMNs sunt deprimate în cavitatea bucală a fumătorilor în comparație cu nefumătorii (Eichel & Shahrik, 1969; Noble & Penny, 1975). Întregul fum de țigară, faza gazoasă și fracțiunea solubilă în apă sunt inhibitori puternici ai chemotaxiei PMN (Bridges și colab., 1977). Din fracțiunea solubilă în apă a fumatului, aldehidele nesaturate (acroleină și crotonaldehidă) au fost principalii contribuitori la proprietățile inhibitorilor. Componentele non-volatile ale fumatului inhibă, de asemenea, chemotaxia printr-un mecanism care diferă de cel al aldehidelor nesaturate prezente în faza de vapori a fumului (Bridges și colab., 1977; Poduri & Hsieh, 1986). Componenta nevolatilă nu a inhibat migrația. Nicotina nu a avut niciun efect asupra migrației PMN și chemotaxiei (Sasagawa și colab., 1985). Macrofagele din plămânii fumătorilor au un efect inhibitor mai mare asupra proliferării limfocitelor decât macrofagele din plămânii nefumătorilor. Astfel, efectele imunosupresoare ale macrofagelor asupra răspunsului imun mediat celular sunt crescute la fumători (Holt, 1987). Eliberarea citokinelor (TNFa, IL-1, IL-2 și IL-6) din macrofage poate fi, de asemenea, modificată la fumători (McCrea și colab., 1994; Twigg și colab., 1994; Ouyang și colab., 2000; Hagiwara și colab., 2001). Hidrochinona, compusul fenolic din gudronul de țigară, a avut cel mai puternic efect inhibitor al acestor citokine, în timp ce nicotina a avut un efect redus. Citokinele IL-1 și IL-6 sunt importante în apărarea gazdei împotriva infecției (Smith, 1988; Luster și colab., 1999). Studiile la animale au arătat că epuizarea acestor citokine crește susceptibilitatea la pneumonie bacteriană. Deoarece PMN joacă un rol semnificativ în apărarea gazdei împotriva infecțiilor bacteriene acute, o afectare a funcțiilor PMN de fum poate contribui la creșterea susceptibilității fumătorilor la infecții sistemice, inclusiv pneumonie bacteriană.

funcțiile limfocitelor. Activitatea celulelor ucigașe naturale (NK) în sângele periferic a fost raportată a fi redusă la fumători în comparație cu nefumătorii (Ferson și colab., 1979; Hughes și colab., 1985; Tollerud și colab., 1989; Nair și colab., 1990). Aceste modificări par a fi reversibile, deoarece activitatea NK la foștii fumători a fost similară cu cea a unui grup care nu fumează niciodată în comparație cu fumătorii (Silverman și colab., 1975; Hersey și colab., 1983). Perioada de recuperare a fost relativ scurtă, doar 6 săptămâni (Miller și colab., 1982; Hughes și colab., 1985). Deoarece celulele NK sunt importante în răspunsul timpuriu de supraveghere împotriva infecțiilor virale și rezistența împotriva infecțiilor microbiene (Herberman & Holden, 1978; Herberman, 1980), afectarea activității celulelor NK prin fumatul țigărilor este un mecanism potențial pentru creșterea incidenței infecțiilor în rândul fumătorilor.dovezile crescânde sugerează că celulele ucigașe naturale au un rol important în apărarea gazdei înnăscute împotriva agenților microbieni și în supravegherea imună antitumorală protectoare. Acest lucru se realizează prin citotoxicitate directă prin perforină și granzime, apoptoză indusă de ligand CD95 și eliberare pro-inflamatorie de citokine și chemokine (Tollerud și colab., 1989; Hamerman și colab., 2005). Mai multe studii au arătat că numărul și activitatea celulelor NK sunt scăzute la fumători comparativ cu nefumătorii (Swann și colab., 2007). Expunerea la fumul de țigară atenuează activitatea citotoxică și producția de citokine a celulelor NK la oameni și șoareci (Lu și colab., 2006; Mian și colab., 2008), legând astfel defectele celulelor NK de riscul crescut de infecție și cancer.

studiile la animale au arătat că nicotina inhibă răspunsul celular care formează anticorpi prin afectarea semnalizării mediate de antigen în celulele T și suprimarea răspunsului intracelular al calciului (Geng et al., 1995; Geng și colab., 1996; Sopori și colab., 1998). S-a sugerat că nicotina prin activarea proteinei tirozin kinaze și epuizarea depozitelor de calciu sensibile la inozitol-1,4,5-trisfosfat din celulele T ar putea fi o componentă imunosupresoare majoră în fumatul țigărilor (Kalra și colab., 2000).