psihiatrii știu că medicamentele psihotrope comune pot inhiba sistemul enzimatic al citocromului P450 al ficatului, crescând atât nivelurile plasmatice, cât și toxicitatea medicamentelor administrate concomitent. Mai puțin cunoscut, poate, este faptul că procesul opus—inducerea enzimelor hepatice—poate accelera meolismul hepatic al medicamentelor administrate concomitent, rezultând niveluri plasmatice anormal de scăzute.
agenții inductori de enzime hepatice pot apărea în regimul pacientului prin prescripție sau autoadministrare (de exemplu, fumatul, utilizarea sunătoarei etc.) (Tabelul 1). Majoritatea psihotropicelor sunt metabolizate de ficat, iar administrarea lor concomitentă cu un inductor enzimatic hepatic poate provoca consecințe farmacocinetice, inclusiv niveluri plasmatice scăzute ale compusului părinte și niveluri plasmatice crescute ale metaboliților săi. Aceste modificări ale nivelului plasmatic pot determina:
- reducerea eficacității (de exemplu., dacă medicamentul părinte singur este responsabil pentru beneficiul clinic)
- eficacitate mai mare (de exemplu, cu codeina promedicament, unde efectul analgezic poate fi amplificat prin metabolismul accelerat în medicamentul său activ, morfină)
- sau nicio modificare a efectului clinic (de exemplu, dacă metabolitul medicamentului părinte este activ și nivelul său plasmatic crescut compensează suficient nivelul plasmatic scăzut al compusului părinte).
Acest articol oferă o prezentare generală a inductorilor comuni și a medicamentelor pe care le afectează, precum și cinci principii care vă pot ajuta să anticipați și să gestionați potențialele interacțiuni medicamentoase.
Table 1
COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION
| Prescription | Nonprescription |
|---|---|
| Carbamazepine | Chronic cigarette smoking |
| Dexamethasone | Chronic ethanol use |
| Isoniazid | Chronic marijuana smoking |
| Modafinil | St. John’s wort |
| Omeprazole | |
| Oxcarbazepine | |
| Phenobarbital | |
| Phenytoin | |
| Prednisone | |
| Primidone | |
| Rifampin |
Carbamazepine
Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Acest anticonvulsivant prezintă, de asemenea, dovezi ale autoinducției, proprietatea neobișnuită de a induce propriul metabolism hepatic accelerat.1
carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A, cea mai abundentă familie de enzime ale citocromului P450.2 cu terapia inițială cu carbamazepină, inducerea enzimelor hepatice începe în decurs de 3 până la 5 zile și este completă în decurs de 21 până la 28 de zile.3 deoarece orice medicament administrat concomitent necesită o anumită concentrație plasmatică minimă (adesea necunoscută) pentru eficacitate—și uneori necesită un nivel de „fereastră terapeutică” 4— un agent inductor, cum ar fi carbamazepina, poate compromite eficacitatea celuilalt medicament.
efectul asupra neurolepticelor. Medicamentele și clasele de psihotrope ale căror niveluri și/sau efecte pot fi reduse în prezența agenților inductori enzimatici sunt enumerate în tabelul 2. De exemplu, atunci când carbamazepina și haloperidolul sunt administrate concomitent, nivelurile plasmatice ale haloperidolului pot fi reduse cu 60%.5 literatura de specialitate arată,de asemenea,o reducere cu 50% a nivelurilor de flufenazină6 și niveluri substanțial reduse de acid valproic, 7 clozapină, 8 și perfenazină9 în cazul administrării concomitente cu carbamazepină. Datele privind modul în care aceste modificări modifică efectele clinice ale medicamentelor sunt amestecate: unii pacienți s-au îmbunătățit, iar unii s-au înrăutățit.
nu este clar dacă prezența carbamazepinei poate scădea nivelurile de medicament în sau sub o „fereastră terapeutică” a plasmei neuroleptice sau dacă unele îmbunătățiri observate ale pacientului pot apărea ca efect independent de augmentare a carbamazepinei. Cu toate acestea, în mod clar, prezența sau adăugarea agentului inductor—carbamazepină—scade substanțial concentrațiile plasmatice neuroleptice.
efect asupra antidepresivelor. Carbamazepina are efecte similare de reducere a nivelului plasmatic asupra antidepresivelor:
- s-a demonstrat că nivelurile de amitriptilină și nortriptilină sunt reduse cu 40% 10
- nivelurile maxime de bupropionă sunt scăzute cu 87% 11
- nivelurile de clomipramină,12 imipramină,13 și doxepină prezintă reduceri semnificative.10
nu au fost raportate date privind nivelurile de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în cazul administrării concomitente cu carbamazepină. Poate că acest lucru se datorează faptului că nivelurile plasmatice antidepresive serotoninergice nu sunt în general măsurate în practica clinică, deoarece ISRS nu sunt asociate cu riscurile și toxicitatea care pot apărea cu niveluri plasmatice ridicate de antidepresive triciclice.4 cu toate acestea, clinicianul poate extrapola din efectul de scădere a plasmei carbamazepinei asupra altor medicamente și poate aplica aceeași precauție atunci când administrează concomitent antidepresive serotoninergice.
Tabelul 2
psihotrope afectate* de inductori enzimatici hepatici
antidepresive (triciclice și potențial ISRS)
antipsihotice (neuroleptice și atipice)
benzodiazepine
bupropionă
valproat
* prezintă niveluri plasmatice reduse și/sau eficacitate afectată atunci când se administrează concomitent
efect asupra altor medicamente. Inducția enzimatică hepatică a carbamazepinei poate,de asemenea, să scadă nivelurile de alprazolam cu mai mult de 50%, 14 riscând retragerea sedativ-hipnotică la pacientul dependent. Concentrațiile de valproat au fost reduse cu mai mult de 60% în cazul administrării concomitente cu carbamazepină. Carbamazepina poate reduce, de asemenea, nivelurile și eficacitatea medicamentelor nonpsihiatrice comune, inclusiv warfarina și contraceptivele orale.15
alte anticonvulsivante
Din motive neclare, anticonvulsivantele sunt adesea inductori ai enzimelor hepatice. Fenobarbitolul, primidona și fenitoina au fost asociate cu niveluri plasmatice reduse ale numeroaselor medicamente.16 de exemplu, s-a raportat că fenitoina crește clearance-ul quetiapinei antipsihotice atipice. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17
Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.