rezumat

consumul de alcool modifică secreția de melatonină atât la voluntarii sănătoși, cât și la alcoolici într-o varietate de situații diferite (în timpul consumului de alcool, în timpul sau după retragere și cu complicații neurologice). Această modificare poate reduce secreția sau poate afecta ritmul circadian, provocând astfel secreția de zi la unii alcoolici. Am căutat să determinăm dacă secreția de melatonină din timpul zilei este cauzată direct de consumul acut de alcool sau dacă indică în schimb o modificare a sincronizării circadiene. Deoarece consumul de alcool așa cum apare la alcoolici (consumul continuu de cantități mari) nu a fost niciodată examinat la voluntari sănătoși, am expus 11 voluntari sănătoși la 256 g de alcool peste 24 de ore pentru a studia profilurile circadiene ale secreției de melatonină. Rezultatele noastre demonstrează o lipsă de secreție în timpul zilei la subiecții noștri. Acest lucru sugerează că secreția de melatonină circadiană dezordonată observată la alcoolici indică o schimbare a secreției de melatonină mai degrabă decât un efect acut al alcoolului asupra acestei secreții sau, alternativ, că este un efect direct al expunerii cronice, mai degrabă decât acute, la niveluri ridicate de alcool din sânge.

(primit la 4 ianuarie 2006; prima reexaminare notificată la 14 februarie 2006; în formă revizuită la 24 martie 2006; acceptat la 30 Martie 2006)

introducere

perturbarea ritmurilor circadiene (Danel și colab., 2001) poate explica în parte unele tulburări mentale secundare consumului de alcool. Examinarea acestei ipoteze necesită un studiu al modificărilor secreției de melatonină care se pot datora consumului de alcool.

două constatări primare apar din studiile privind melatonina și consumul de alcool la voluntari sănătoși și la băutori cronici dependenți de alcool în situații diferite (recenzie în Danel și Touitou, 2004). Primul este că atât consumul acut, cât și cel cronic de alcool inhibă secreția de melatonină. Studii experimentale la voluntari sănătoși (Ekman și colab., 1993; Rojdmark și colab., 1993), în populația generală (Stevens și colab., 2000) și la persoanele dependente de alcool din populația generală (Touitou și colab., 1985; Wetterberg și colab., 1992) arată acest lucru, la fel ca și studiile în timpul tratamentului subiecților dependenți de alcool, atât în timpul retragerii (Schmitz și colab., 1996) și cu sindromul Wernicke (Wikner și colab., 1995).a doua constatare majoră este că ritmul nictemeral al secreției de melatonină este perturbat la unii indivizi dependenți de alcool. Melatonina este secretată în mod normal numai noaptea, dar secreția de zi a fost observată în timpul primelor 24 de ore de retragere sau când apare intoxicația continuă cu alcool la subiecții dependenți de alcool (Majumdar și Miles, 1987; Murieldo și colab., 1991; Fonzi și colab., 1992, 1994; Mukai și colab., 1998). Cu toate acestea, nu este clar dacă secreția în timpul zilei a hormonului este cauzată direct de consumul acut de alcool sau, în schimb, indică o modificare a sincronizării circadiene a alcoolicului. Studiile efectuate la voluntari sănătoși ar putea răspunde la această întrebare, dar nu sunt raportate astfel de studii. Studiile efectuate în rândul voluntarilor sănătoși au implicat, în general, administrarea acută de alcool la un moment dat al zilei (seara) și în cantități (de la 10 la 100 g) asociate de obicei cu consumul social (Ekman și colab., 1993; Rojdmark și colab., 1993; Stevens și colab., 2000). Consumul de alcool la băutorii grei, pe de altă parte, apare adesea pe o porțiune mult mai lungă a zilei și implică cantități mai mari. Pentru a ne spori înțelegerea acțiunii alcoolului asupra secreției de melatonină și, în special, pentru a determina dacă alcoolul îmbunătățește secreția de melatonină în timpul zilei, am efectuat un studiu încrucișat orb pe o perioadă de 26 de ore (circadian). Într-o sesiune, alcoolul a fost administrat în mod regulat și repetat, iar în cealaltă, a fost administrat un placebo. Voluntarii sănătoși au acționat astfel ca propriile controale și am controlat efectele de mascare în ambele sesiuni. Doza totală administrată a reprezentat o cantitate consumată în general zilnic de subiecții alcoolici, adică. 256 g pe zi (echivalent cu 2,5 l de 12% vin, 700 ml de 40% whisky sau 6 l de 4,5% bere) administrate la intervale regulate pe parcursul sesiunii. Secrețiile serice de melatonină au fost măsurate pe tot parcursul ciclului circadian la 29 de momente ale sesiunii de consum de alcool de 26 de ore și a sesiunii de control de 26 de ore.

subiecți și metode

unsprezece voluntari sănătoși de sex masculin cu vârste cuprinse între 18 și 30 de ani (23,3 + 2,9 ani) au fost incluși după ce și-au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Niciunul nu a avut un diagnostic actual sau trecut de alcool, tutun sau alte substanțe abuz sau dependență. Niciun subiect nu a luat medicamente sau a lucrat în schimburi rotative și niciunul nu a zburat pe zboruri transmeridiene în ultimele 2 luni. Toate au fost sincronizate cu activitatea diurnă și odihna nocturnă. Niciunul nu a avut un diagnostic actual de fază întârziată sau avansată sau sindrom hipernictemeral. Scorurile Horne și Ostberg (1976) au variat de la 39 la 59 (medie 49,5 + 6,8). Acest criteriu a exclus subiecții care erau în mod clar de tip ‘dimineața’ sau ‘seara’. Nici un subiect nu a avut un istoric actual sau trecut de tulburare depresivă sau psihoză. Scorurile scalei de evaluare a depresiei Montgomery și Asberg (1979), deoarece au fost mai mici de 18, au exclus orice tulburare depresivă actuală. Subiecții nu au prezentat anomalii fizice la momentul examinării și nu au avut nici o infecție sau altă boală timp de cel puțin 1 lună înainte de sesiuni. Indicii de masă corporală au variat de la 20 la 25. Numărul de sânge de rutină și chimia sângelui au fost în limite normale, iar testele HIV și hepatita B și C au fost negative.

Protocol

studiul a fost aprobat de Comitetul Lille (Franța) pentru experimentarea umană și a fost în concordanță cu standardele și principiile etice pentru cercetarea ritmurilor biologice asupra oamenilor (Touitou și colab., 2004). Ritmul circadian al melatoninei a fost studiat în timpul unui studiu unic orb, randomizat, încrucișat, care a comparat o sesiune de alcool 26 h cu o sesiune placebo 26 h. În timpul sesiunii de alcool, 256 g de etanol au fost administrate între orele 10:00 în ziua 1 și 12:00 în ziua 2 (Tabelul 1) pentru a produce și menține concentrațiile de alcool din sânge (BAC) între 0,5 și 0.7 g / l pe tot parcursul sesiunii. Pentru a obține un BAC semnificativ la începutul perioadei de colectare a datelor (12:00), 20 g de etanol, amestecat cu suc de fructe, a fost administrat oral la 10:00, 11:00 și 12:00; urmat de 10 g/h de la 13:00 la 21:00 și de la 07:00 la 11:00 în a doua zi. Sucul de fructe a fost administrat singur în timpul sesiunii placebo. În plus, 7 g/h de alcool (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Franța) în soluție salină au fost administrate intravenos peste noapte (între orele 22: 00 și 06:00) în timpul sesiunii de alcool și soluție salină numai în sesiunea de control, pentru a permite subiecților să doarmă și să mențină un BAC suficient. Toate sesiunile au avut loc între noiembrie și aprilie. Sesiunile pentru fiecare subiect au fost între 2 și 5 săptămâni. Subiecții au fost admiși la Centrul de Investigații Clinice la ora 08: 00. În perioada de observație de la 10:00 în ziua 1 până la 15:00 în ziua 2 au rămas în pat, citind și uitându-se la televizor. Au mâncat mese standardizate la 08:00, 12:00 și 19: 00 în ziua 1 și la 08: 00 și 12: 00 în ziua 2. Au părăsit centrul la ora 15: 00 în ziua 2. Luminile au fost oprite între orele 22: 00 și 06: 00. Probele de sânge au fost colectate pentru a măsura BAC la 5 puncte de timp(12:00, 18:00, 24:00, 06:00, și 12: 00) și concentrațiile de melatonină la 29 de puncte de timp(12:00, 15:00, 18:00 și apoi la fiecare 30 de minute între orele 18: 00 și 04:00, 05:00, 06:00, 07:00, 08:00, 11:00, 15:00). În timpul colectărilor de sânge între orele 22:00 și 06:00, camera a fost iluminată cu lumină la o intensitate medie de 50 lux.

testele hormonale

concentrațiile de melatonină au fost măsurate cu ajutorul unui test imunosorbent legat de enzimă (Elisa) (Boeringer Mannheim, Franța) într-un analizor complet automatizat (ES 700). Pentru a evita variabilitatea analitică inter-test, toate testele au fost efectuate într-un singur lot mare la sfârșitul protocolului. Toate probele au fost congelate la -20 C până la testare. Coeficienții Intra-test de variație pentru melatonină (65 pg/ml) au fost de 6,1%.

analiză statistică

am utilizat ANOVA cu modele liniare mixte pentru comparații în pereche pentru a studia diferențele dintre curbele medii în două condiții (alcool, fără alcool). Efectele fixe au fost Starea (2 nivele), timpul (29 nivele) și interacțiunea timp–condiție. Efectul subiectului a fost considerat aleatoriu și am ales un model de covarianță autoregresivă de ordinul întâi pentru a lua în considerare dependența dintre măsurătorile repetate. Acest model a fost ales conform criteriilor AIC (Akaike, 1974). Comparațiile diferențelor la fiecare punct de timp au folosit o corecție Bonferroni. Prin urmare, o valoare P < 0,002 a fost considerată semnificativă.

rezultate

concentrații de alcool în sânge

melatonină. Analiza Groupwise (Figura 1)

curbele melatoninei în timpul ședințelor fără alcool și alcool au fost aproape identice. În timp ce curba din timpul sesiunii de alcool a avut tendința de a arăta o întârziere în debutul melatoninsecreției în comparație cu sesiunea fără alcool, analiza datelor nu a arătat niciun efect semnificativ statistic al alcoolului asupra secreției de melatonină (P = 0,45). Valoarea medie a vârfului de secreție a fost de 128 pg/ml XT 68 în sesiunea fără alcool și 120 pg/ml XT 57 în sesiunea fără alcool. Secreția medie de melatonină pe parcursul a 24 de ore a fost de 50,8 pg/ml, respectiv de 45 pg / ml, respectiv de 20.

melatonină. Analiza individuală (Figura 2)

secreția strict nocturnă de melatonină a fost observată la toți subiecții atât în timpul sesiunii fără alcool, cât și în timpul sesiunii cu alcool. Concentrațiile plasmatice au fost în întregime consistente la subiecți între cele două sesiuni. Unii subiecți au părut să prezinte o întârziere în debutul secreției de melatonină sau în momentul în care a fost atinsă valoarea de jumătate de vârf (subiecți 1, 2, 3, 4, 6, și 10). Astfel, momentul în care a început secreția de melatonină s-a schimbat astfel pentru 6 din cei 11 subiecți. Această diferență a fost consecventă în direcție pentru toți subiecții, întotdeauna o întârziere, fie în momentul în care a început secreția nocturnă de melatonină, fie în momentul în care a fost atinsă valoarea de jumătate de vârf.

discuție

datele noastre arată clar că toți subiecții din acest studiu au secretat melatonină doar noaptea. Secreția circadiană de melatonină a fost observată în ambele sesiuni, cu secreție nocturnă și fără melatonină circulantă în timpul zilei.

rezultatele noastre aruncă astfel o nouă lumină asupra observațiilor din literatura de specialitate despre secreția diurnă de melatonină la alcoolici.Majumdar și Miles (1987) au fost primii care au raportat tulburări în timpul secreției de melatonină la pacienții dependenți de alcool. Acești autori au examinat secreția de melatonină în timpul după-amiezii la 28 de pacienți de sex masculin dependenți de alcool, toți consumând mai mult de 100 g/zi de alcool timp de mai mult de 7 ani. Melatonina a fost detectabilă (concentrații <5 ng/l) la 13 subiecți în cursul după-amiezii. Acest articol cheie care descrie secreția diurnă de melatonină a fost urmat de trei publicații ale unei echipe italiene. Două măsurători de melatonină raportate la 10 pacienți dependenți de alcool, mai întâi în timpul consumului de alcool și apoi după 2 săptămâni de abstinență. Acestea au fost comparate cu măsurătorile efectuate în controale voluntare sănătoase, potrivite vârstei (Murieldo și colab., 1991; Fonzi și colab., 1992). Rezultatele au arătat că concentrațiile urinare de melatonină în timpul consumului de alcool au fost semnificativ mai mari la pacienții dependenți de alcool decât la controalele (316.2 36 pmol/24 ore la pacienți și 147 34 pmol/24 ore la martori). Această diferență s-a datorat în principal concentrațiilor mari de melatonină urinară în fracțiunea diurnă. În schimb, cele două grupuri nu au diferit semnificativ pentru fracțiunea de noapte. Raportul dintre fracțiunile noapte/zi a fost mai mic de 1 din 6 din cei 10 pacienți și mai mare (în general mult mai mare) decât 1 din ceilalți 4. După 14 zile de abstinență, acest raport a depășit 1 la toți pacienții și subiecții de control.

Fonzi și colab. (1994) a demonstrat la 10 subiecți dependenți de alcool înainte și după retragere că concentrațiile serice de melatonină au fost mai mari în timpul consumului de alcool decât după retragere și mai mari decât cele la subiecții de control. De asemenea, au raportat dispariția ritmului circadian al secreției de melatonină în timpul retragerii acute. Observații similare au fost făcute la doi pacienți cu delirium tremens (Mukai și colab., 1998), pentru care concentrațiile serice de melatonină pe timp de noapte și în timpul zilei au fost echivalente (probe prelevate la fiecare 4 ore).

rezultatele noastre arată clar că alcoolul nu a avut niciun efect asupra secreției diurne de melatonină. Prin urmare, este necesară o ipoteză pentru a încerca să explice Rapoartele din literatura de specialitate care arată o întârziere progresivă a vârfului de secreție care duce în cele din urmă la secreția diurnă. Deși lucrările anterioare indică faptul că alcoolul inhibă secreția de melatonină (Danel și Touitou, 2004), acest experiment nu reușește să arate o astfel de inhibiție. Absența acestei constatări poate fi legată de nivelul alcoolului din sânge. Nivelul la care etanolul poate inhiba secreția de melatonină rămâne de determinat. O publicație recentă (Kuhlwein și colab., 2003) raportează o întârziere în secreția de melatonină a pacienților dependenți de alcool care au încetat foarte recent să bea, în aceeași direcție cu cea observată la 6 din cei 11 subiecți ai noștri. Acest studiu, care a urmărit să examineze relațiile dintre tulburările de somn la pacienții dependenți de alcool la scurt timp după retragere și concentrațiile de melatonină și cortizol, a observat o întârziere a vârfului nocturn de melatonină la 11 pacienți dependenți de alcool la scurt timp după retragere, comparativ cu 10 controale potrivite vârstei. Întârzierea a fost corelată între perioadele de latență a somnului. Cu toate acestea, nu au testat secreția de melatonină în timpul zilei.

acum că am arătat că alcoolul în sine nu provoacă direct secreția de melatonină în timpul zilei, putem presupune că tulburările în calendarul secreției de melatonină din literatură se datorează unei schimbări a ceasului circadian al secreției de melatonină și par să indice o posibilă desincronizare internă în timpul consumului cronic de alcool. Nivelul etanolului la care se întâmplă acest lucru rămâne de determinat. O altă explicație posibilă este că secreția de melatonină din timpul zilei observată la alcoolici se datorează nivelurilor cronice ridicate de alcool din sânge care determină secreția de melatonină din timpul zilei prin mecanisme care nu au nicio legătură cu calendarul circadian. Într-un astfel de caz, secreția de melatonină din timpul zilei observată la alcoolici ar fi mai degrabă o cauză decât o consecință a desincronizării.

susținut de Institutul Național de la Santiago De Compostela și Centrul de cercetare și cercetare și Centrul de cercetare și dezvoltare.

Autor note

1service d’addictologie, Centre Hospitalier Universitaire, Lille 59037 Lille Cedex, Franța

2Service de Biochimie médicale et de Biologie moléculaire, faculté de Médecine Pitié Salpêtrière 75013, Paris, Franța