pacienții care au primit tratament adjuvant cu folfox sau capox cu o CDI mai mare decât mediana au prezentat o îmbunătățire semnificativă a RFS (). Cu toate acestea, subanaliza intensității dozei de oxaliplatină la pacienții tratați cu folfox sau capox nu a arătat nicio îmbunătățire semnificativă a SFR (Tabelul 3 și Figura 3).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Discuție

acest studiu se ocupa cu tratamentul cancerului de colon în practica de zi cu zi. Optsprezece pacienți (3%) au fost direcționați către un centru specializat de cancer, fie la cererea lor, fie pentru tratamentul care nu este disponibil în acest centru în acest moment, de exemplu, hepatectomie parțială. Aceasta introduce o prejudecată inevitabilă de selecție. Perioada lungă de includere a acestei cohorte provoacă din greșeală diferențe în tratamentul adjuvant între pacienții diagnosticați în 2002 față de 2008, dintre care cea mai importantă este adăugarea oxaliplatinei la terapia adjuvantă în 2004. În această cohortă, 81% dintre pacienții tratați cu terapie pe bază de oxaliplatină au primit un regim folfox. În multe centre tratamentul preferat este terapia cu capox. În timp ce capox este asociat cu o CDI mai mică, nu a fost observată nicio diferență semnificativă între SG și RFS între tratamente .

supraviețuirea globală în această cohortă este subestimată la pacienții care nu sunt tratați cu terapie adjuvantă comparativ cu pacienții tratați cu terapie adjuvantă și cei observați în alte cohorte datorită faptului că pacienții care mor de complicații perioperatorii sunt incluși în această analiză. (Vezi Anexa D pentru caracteristicile acestor pacienți.) Deoarece majoritatea acestor pacienți sunt octogenari și au un indice Charlson ridicat, pare rezonabil să le includem în grupul netratat fără terapie adjuvantă, deoarece majoritatea nu s-ar califica indiferent.

acest studiu arată o corelație inversă între numărul de ganglioni limfatici examinați și riscul de recurență la pacienții cu boală în stadiul 2 și o tendință spre creșterea riscului de recurență pentru pacienții cu tumori slab diferențiate, LVI sau PNI și statusul T4. Rezultate similare au fost obținute pentru pacienții cu boală în stadiul 3, cu excepția unui risc semnificativ crescut de recurență pentru tumorile proximale și a unui statut LNR sau N2 crescut. Aceste rezultate sunt în concordanță cu rapoartele anterioare, cu excepția asocierii dintre locul tumorii și RFS . Ca atare, sunt necesare mai multe dovezi pentru a susține această observație.

au fost efectuate mai multe studii și meta-analize pentru a evalua beneficiul suplimentar al chimioterapiei adjuvante la pacienții cu cancer de colon în stadiul 2. Multe studii din trecut au fost insuficient alimentate, iar majoritatea dovezilor au provenit din meta-analize comune ale studiilor care au inclus atât pacienți cu boală în stadiul 2, cât și în stadiul 3 . În prezent, numai pacienții cu boală în stadiul 2 care sunt percepuți ca prezentând un risc crescut de recurență și fără instabilitate microsatelită au o indicație pentru tratamentul adjuvant. Aceasta reflectă strategia de tratament din Olanda și ar putea explica observarea unei rate de recurență mai mari, deși nu semnificativă, la pacienții din stadiul 2 tratați cu terapie adjuvantă. Deși acest studiu conține doar 9 pacienți cu boală în stadiul 2 tratați cu terapie adjuvantă, acest lucru sugerează că acești pacienți prezintă un risc crescut de recurență și ar putea beneficia de tratamentul adjuvant. Această ipoteză este confirmată de constatările anterioare din alte studii și susține politicile prezentate în orientările actuale olandeze și Americane pentru tratamentul adjuvant al cancerului de colon .

în această cohortă, pacienții cu boală în stadiul 3 tratați cu terapie adjuvantă au prezentat o creștere nesemnificativă a supraviețuirii fără recurență, comparativ cu cei tratați doar cu intervenție chirurgicală. Ratele de recurență au fost aproape identice la pacienții tratați cu sau fără chimioterapie adjuvantă. Deoarece un beneficiu semnificativ de supraviețuire al terapiei adjuvante în stadiul 3 a fost demonstrat în mai multe studii randomizate mari, rezultatele observate aici sunt oarecum dezamăgitoare . Acest lucru s-ar putea datora unei combinații de lipsă de putere statistică și o dimensiune mică a efectului. Această reducere a efectului poate fi explicată prin diferențele de caracteristici dintre pacienții tratați în viața de zi cu zi sau în studiile clinice controlate. Comparând populația actuală cu cea a mozaicului și a studiului NO16968, vârsta medie în viața de zi cu zi este cu aproximativ 10 ani mai mare. Intensitatea mediană a dozei de oxaliplatină a fost cu 11-13% mai mică în această cohortă. Intensitatea dozei terapiei cu 5-FU în monoterapie a fost similară, deși studiul mozaic descrie doar un indice al dozei maxime la 87% dintre pacienți. În plus, aceste studii au criterii de excludere mai stricte în ceea ce privește comorbiditatea, cum ar fi studiul NO16968 care necesită un scor de performanță ECOG de 1 sau 0 și o speranță de viață de cel puțin cinci ani . Ca atare, se poate concluziona că rezultatele acestor studii ar putea supraestima beneficiul tratamentului adjuvant și nu pot fi extrapolate la majoritatea pacienților care prezintă boală în stadiul 3 în practica zilnică normală.

ratele similare de recurență observate în această cohortă la pacienții tratați cu sau fără chimioterapie adjuvantă indică faptul că comorbiditatea crescută și supraviețuirea globală redusă scad eficacitatea terapiei adjuvante, deoarece cresc riscul de deces din cauza evenimentelor legate de non-tumor. Astfel, beneficiul supraviețuirii unui pacient în urma terapiei adjuvante este direct legat de speranța sa de viață și ar trebui să joace un rol important în deciziile de tratament luate de pacient și clinician.

indiferent de beneficiul potențial de supraviețuire, toxicitatea și evenimentele adverse cauzate de chimioterapia adjuvantă, în special oxaliplatina, duc la o morbiditate semnificativă a pacienților . Ideea că dozele mai mari de chimioterapie, dacă sunt tolerate, îmbunătățesc supraviețuirea legată de cancer pare evidentă, dar studiile controlate randomizate care evaluează dozele crescute de chimioterapie arată rezultate mixte . Chau și colab. noninferioritatea observată a unei scheme de tratament de trei luni cu 5FU/LV în loc de șase, iar studiul GERCOR nu a arătat niciun efect al tratamentului mai lung cu 5FU / LV .

deși această analiză retrospectivă a efectului intensității dozei de chimioterapie asupra supraviețuirii introduce prejudecată bazată pe comorbiditate și strategie de tratament, majoritatea prejudecăților au fost eliminate prin evaluarea supraviețuirii fără recurență într-un cadru adjuvant. A fost observată o asociere semnificativă între CDI a terapiei pe bază de oxaliplatină și supraviețuirea fără recurență. Acest lucru nu s-a tradus într-un efect al dozei izolate de oxaliplatină asupra RFS și, ca atare, pare să depindă în mare parte de CDI a analogilor 5-FU. Acest lucru ar putea crea o oportunitate de a reduce doza de oxaliplatină și de a reduce polineuropatia invalidantă fără a afecta în mod semnificativ rezultatele. Cu toate acestea, medicii trebuie să procedeze cu precauție, deoarece aceste rezultate indică un efect al intensității dozei asupra rezultatelor tratamentului adjuvant al cancerului de colon. Judecata trebuie reținută până când sunt prezentate rezultatele unui studiu prospectiv mai amplu.în concluzie, acest studiu prezintă dovezi că efectul chimioterapiei adjuvante este supraestimat în studiile clinice randomizate raportate anterior și nu reflectă o populație neselectată, deoarece comorbiditatea nu este inclusă în ecuație. În plus, o intensitate relativă ridicată a dozei de terapie adjuvantă pe bază de oxaliplatină este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită fără recurență. Consilierea grupului eterogen de pacienți cu cancer de colon în stadiul 2 și 3 cu privire la beneficiile și dezavantajele terapiei adjuvante (continue) trebuie efectuată de la caz la caz.

ce adaugă această lucrare literaturii?

cancerul de Colon este o malignitate care apare mai ales la pacienții vârstnici. Rezultatele chimioterapiei adjuvante se bazează pe pacienți mai tineri, de obicei potriviți. Pacienții vârstnici au adesea comorbiditate, ceea ce face ca rezultatele terapiei adjuvante să fie dezamăgitoare. Clinicienii ar trebui să ia în considerare comorbiditatea și speranța de viață atunci când decid să administreze chimioterapie adjuvantă.

apendicele

A. excluderi

A se vedea tabelul 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Data rezecției până la data recurenței (confirmată radiologic sau patologic), cenzurată la data decesului.

clasificarea TNM conform clasificării TNM7 dedusă din raportul de patologie: t-Etapa 1 și T-etapa 2 au fost excluse în evaluarea riscului de recurență a tumorilor T4 la pacienții cu boală în stadiul 3.

diferențierea tumorii. Săraci și săraci până la moderat versus moderat, moderat până la bun și bun.

invazia Limfovasculară și / sau perineurală este descrisă de patolog în raportul de patologie.

raportul ganglionilor limfatici. Numărul de ganglioni limfatici metastatici, împărțit la numărul de ganglioni limfatici examinați.

locul tumorii. Colonul Distal constă din colon descendent și sigmoid. Colonul proximal este definit ca partea care se află proximal flexurii splenice. Tumorile sincrone au fost excluse din analizele privind localizarea tumorii.

intensitatea relativă a dozei per Agent terapeutic. Indicele dozei, procentul dozei cumulative administrate împărțit la doza cumulativă planificată. S-a presupus că modificările dozei mai mici de 20% sunt rezultatul modificării greutății corporale. Indicele de timp a fost calculat prin împărțirea timpului alocat pentru ciclurile de tratament administrate împărțit la durata reală până la finalizarea ciclurilor menționate. Intensitatea relativă a dozei a fost calculată prin înmulțirea indicelui dozei și a indicelui timpului.

regimurile de chimioterapie utilizate ca referință au fost următoarele:

5-FU + LV (regim Roswell Park) 5-FU 500 mg/m2 i.v. bolus 1 oră după începerea tratamentului cu leucovorin, Leucovorin 500 mg / m2 i. v. timp de 2 ore, Qw XCT 6 wks la fiecare 8 wks timp de 3-4 cicluri.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Definită ca variabilă categorică constând din următoarele categorii: legate de tratament, legate de tumori, altele, necunoscute și vii. Dacă un pacient este trimis înapoi la medicul de îngrijire primară sau nu mai are opțiuni de tratament pentru o malignitate metastazată, se presupune că a murit din cauza progresiei tumorii. Când un pacient este pierdut la urmărire, se presupune că a murit din alte cauze dacă există un interval fără boală de cel puțin 5 ani.

C. Indicele de comorbiditate al vârstei Charlson

indicele Charlson a fost măsurat la momentul diagnosticului. Cancerul de colon diagnosticat nu a fost luat în considerare la calcularea scorului total (vezi Tabelul 5).