În 1983, produsul combinat-medicament Bendectin (Merrell Dow), format din 10 mg succinat de doxilamină și 10 mg clorhidrat de piridoxină pe tabletă, a fost retras voluntar de pe piața americană de către producător. În următorii 30 de ani, nu au existat medicamente care să fi fost aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul greaței și vărsăturilor de sarcină. Recent, FDA a aprobat Diclegis (Duchesnay), un produs cu aceeași combinație de doxilamină și piridoxină care a fost comercializat ca Bendectină. Experiența Bendectin servește ca un studiu de caz informativ al modului în care deciziile care nu sunt bazate pe știință pot afecta comercializarea și disponibilitatea unui produs medicamentos și pot duce la consecințe negative asupra sănătății publice.

greața și vărsăturile apar la 80% din toate femeile însărcinate între 6 și 12 săptămâni de gestație. Simptomele sunt de obicei auto-limitate și se rezolvă cu măsuri conservatoare nonfarmacologice. Aproximativ o treime dintre femeile cu greață și vărsături de sarcină au simptome care sunt semnificative clinic, ducând la scăderea calității vieții. Aproximativ 1% dintre femeile gravide pot avea progresie la hiperemesis gravidarum, o afecțiune caracterizată prin vărsături persistente, pierderea a peste 5% din greutatea corporală, cetonurie, dezechilibru electrolitic, acidoză, deficiențe nutriționale și deshidratare, toate acestea prezentând riscuri suplimentare pentru sănătate atât pentru mamă, cât și pentru făt.Bendectina a fost inițial aprobată în 1956 ca o formulare cu trei agenți, constând din 10 mg clorhidrat de diciclomină (un agent antispasmodic), 10 mg succinat de doxilamină (un antihistaminic) și 10 mg clorhidrat de piridoxină (vitamina B6). În anii 1970, clorhidratul de diciclomină a fost determinat a fi ineficient pentru tratarea greaței și vărsăturilor de sarcină, iar Bendectina a fost reformulată ca o combinație cu două medicamente pe care FDA a aprobat-o în 1976. Din 1956 până în 1983, Bendectina a fost prescrisă pe scară largă; la vârful utilizării sale, până la 25% dintre femeile însărcinate din Statele Unite au luat produsul.1

în contextul istoric al doi teratogeni notorii, talidomida și dietilstilbestrolul, rapoartele inițiale care pun la îndoială siguranța Bendectinei au aprins temerile publice. La sfârșitul anilor 1960 și până în anii 1970, scrisorile către editorii revistelor medicale au început să raporteze o asociere între utilizarea Bendectinei și defectele la naștere. Mass-media a raportat și povești, iar firmele de avocatură au lansat campanii publicitare susținând că Bendectina este un teratogen. În ianuarie 1980, primul proces major (Mekdeci v.Merrell National Laboratories, o divizie a Richardson-Merrell, Inc.) a fost audiat în Florida și, până la retragerea produsului în 1983, au existat peste 300 de procese pendinte care atribuiau diferite defecte congenitale utilizării Bendectinei. Deformările de reducere a membrelor, defectele cardiace, fisurile orale și malformațiile tractului genital au fost printre condițiile presupuse a fi asociate cu utilizarea Bendectinei. Cu toate acestea, mărturia din sala de judecată care susține că Bendectina a fost un teratogen uman a fost semnificativ lipsită de coroborare bazată pe dovezi.2 Merrell Dow a indicat că decizia sa de a retrage Bendectin nu s-a bazat pe probleme de siguranță, ci pe preocupări financiare. În urma acuzațiilor de Bendectin, primele de asigurare ale companiei au crescut la 10 milioane de dolari pe an, cu doar 3 milioane de dolari mai puțin decât venitul total din vânzările de Bendectin.

în 1979, FDA a emis o „lucrare de discuție” care să ateste că studiile pe animale și mai multe studii epidemiologice mari nu au furnizat „nicio dovadă adecvată care să lege Bendectina cu un risc crescut de malformații congenitale.”În septembrie 1980, Comitetul consultativ FDA pentru fertilitate și medicamente pentru sănătatea maternă a revizuit 13 studii epidemiologice, dintre care 11 nu au găsit nicio asociere de Bendectină cu un risc crescut de malformații congenitale și 2 dintre care au sugerat o asociere slabă cu defecte cardiace și palat despicat. Comitetul a luat în considerare punctele forte și limitările acestor studii epidemiologice și a concluzionat în unanimitate că, în general, datele nu au evidențiat o asociere între Bendectină și malformațiile congenitale. Cu toate acestea, Comitetul a recomandat revizuirea etichetării produsului pentru a include un prospect al pacientului și pentru a restrânge indicația la greață și vărsături ale sarcinii care nu au fost atenuate prin măsuri conservatoare. În plus, a fost încurajată continuarea studiilor epidemiologice.

două meta-analize independente (studii observaționale cumulate) ale Bendectinei și malformațiilor congenitale, publicate după retragerea medicamentului de pe piață, au concluzionat în mod similar că Bendectina nu este un teratogen uman.3,4 primul dintre acestea a analizat 17 studii de cohortă și caz–control efectuate între 1963 și 1985, iar al doilea a implicat 27 de studii de cohortă și caz–control efectuate între 1963 și 1991. În plus, datele menținute de programul de monitorizare a defectelor congenitale al centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) nu au arătat o asociere între defectele congenitale și utilizarea Bendectinei. Aceste date arată că în perioada 1985-1987, care a fost după retragerea produsului, incidența defectelor congenitale a fost aceeași cu cea observată în perioada de vârf (1978-1980) a utilizării Bendectinei. Având în vedere că până la un sfert din femeile însărcinate din SUA foloseau Bendectină până în 1980, faptul că incidența defectelor la naștere nu a scăzut după retragerea produsului este incompatibilă cu teratogenitatea medicamentului.5

În afară de faptul că o cantitate considerabilă de date, atât directe, cât și indirecte, nu a reușit să producă dovezi ale teratogenității asociate cu Bendectina, retragerea Bendectinei ar fi putut avea efecte adverse asupra femeilor însărcinate. Conform datelor Centrului Național de Statistică a Sănătății, numărul spitalizărilor din Statele Unite pentru greață și vărsături de sarcină a crescut de la 7 la 1000 de nașteri vii (date de bază din 1974 până în 1980) la 15 până la 16 la 1000 de nașteri vii în perioada 1981-1987.5 În plus, nu este posibil să se știe câte femei, temându-se că le-ar fi cauzat rău fătului, au suferit avorturi elective; rapoartele anecdotice sugerează că unele au făcut-o.istoria de zeci de ani a doxilaminei-piridoxinei subliniază importanța luării deciziilor clinice pe baza dovezilor științifice. Aprobarea FDA pentru Diclegis s-a bazat pe datele de eficacitate și siguranță dintr-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo și, de asemenea, a luat în considerare datele extinse descrise mai sus care arată că tratamentul combinat cu succinat de doxilamină și clorhidrat de piridoxină nu este teratogen. Aceste date relevă un profil favorabil risc-beneficiu pentru Diclegis în tratamentul greaței și vărsăturilor de sarcină care au fost refractare la tratamentul nefarmacologic. Deși tratamentul combinat cu doxilamină-piridoxină este deja cea mai studiată terapie farmacologică pentru utilizare în timpul sarcinii, FDA va continua să monitorizeze cu atenție datele de după punerea pe piață legate de utilizarea Diclegis. Povestea Diclegis ne amintește că dependența de practicile bazate pe dovezi, cu utilizarea mai multor fluxuri de date, este cea mai potrivită modalitate de a evalua siguranța drogurilor.