EFEITOS COLATERAIS
Ensaios Clínicos Experiência
como os ensaios clínicos são realizados sob amplamente variadas condições adversas de taxas de reação observados em ensaios clínicos de uma droga não pode ser diretamente comparado aos índices em ensaios clínicos de outra droga, e podem não refletir as taxas observadas na prática.
adultos
a segurança das formulações de ZYVOX foi avaliada em 2.046 doentes adultos envolvidos em sete ensaios clínicos de Fase 3 controlados com comparador, que foram tratados até 28 dias.
dos doentes tratados para infecções não complicadas da pele e estrutura cutânea (uSSSIs), 25, 4% dos doentes tratados com ZYVOX e 19, 6% dos doentes tratados com comparador apresentaram pelo menos um acontecimento adverso relacionado com o fármaco. Para todas as outras indicações, 20, 4% dos doentes tratados com ZYVOX e 14, 3% dos doentes tratados com comparador apresentaram pelo menos um acontecimento adverso relacionado com o fármaco.a Tabela 2 mostra a incidência de todas as reacções adversas emergentes do tratamento notificadas em pelo menos 1% dos doentes adultos nestes ensaios por dose de ZYVOX.
Tabela 2: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in >1% of Adult Patients Treated with ZYVOX in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg by mouth every 12 hours (n=548) |
Clarithromycin 250 mg by mouth every 12 hours (n=537) |
ZYVOX 600 mg every 12 hours (n=1498) |
All Other Comparators* (n=1464) |
|
| Headache | 8.8 | 8.4 | 5.7 | 4.4 |
| Diarrhea | 8.2 | 6.1 | 8.3 | 6.4 |
| Nausea | 5.1 | 4.5 | 6.6 | 4.6 |
| Vomiting | 2.0 | 1.5 | 4.3 | 2.3 |
| Dizziness | 2.6 | 3.0 | 1.8 | 1.5 |
| Rash | 1.1 | 1.1 | 2.3 | 2.6 |
| Anemia | 0.4 | 0 | 2.1 | 1.4 |
| Taste alteration | 1.8 | 2.0 | 1.0 | 0.3 |
| Vaginal moniliasis | 1.8 | 1.3 | 1.1 | 0.5 |
| Oral moniliasis | 0.5 | 0 | 1.7 | 1.0 |
| Abnormal liver function tests | 0.4 | 0.2 | 1.6 | 0.8 |
| Fungal infection | 1.5 | 0.2 | 0.3 | 0.2 |
| Tongue discoloration | 1.3 | 0 | 0.3 | 0 |
| Localized abdominal pain | 1.3 | 0.6 | 1.2 | 0.8 |
| Generalized abdominal pain | 0.9 | 0.4 | 1.2 | 1.0 |
| * Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. | ||||
Dos pacientes tratados para uSSSIs, 3,5% do ZYVOX-tratados e 2,4% do comparador tratados os pacientes interromperam o tratamento devido a interações relacionadas a eventos adversos. Para todas as outras indicações, a interrupção devido a acontecimentos adversos relacionados com o fármaco ocorreu em 2, 1% dos doentes tratados com ZYVOX e 1, 7% dos doentes tratados com comparador. Os acontecimentos adversos relacionados com o fármaco mais frequentemente notificados, que levaram à interrupção do tratamento, foram náuseas, cefaleias, diarreia e vómitos.
doentes pediátricos
a segurança das formulações de ZYVOX foi avaliada em 215 doentes pediátricos com idades entre o nascimento e os 11 anos, e em 248 doentes pediátricos com idades entre os 5 e os 17 anos (146 destes 248 tinham idades entre os 5 e os 11 anos e 102 tinham idades entre os 12 e os 17 anos). Estes doentes foram incluídos em dois ensaios clínicos controlados com comparador de Fase 3 e foram tratados até 28 dias. No estudo de doentes pediátricos hospitalizados (nascimento até 11 anos) com infecções Gram-positivas, que foram aleatorizados 2 a 1 (linezolida: vancomicina), a mortalidade foi de 6.0% (13 / 215) no braço linezolido e 3, 0% (3 / 101) no braço da vancomicina. No entanto, dada a doença subjacente grave na população de doentes, não foi possível estabelecer uma causalidade.dos doentes pediátricos tratados para a tosse convulsa, 19, 2% dos doentes tratados com ZYVOX e 14, 1% dos doentes tratados com comparador apresentaram pelo menos um acontecimento adverso relacionado com o fármaco. Para todas as outras indicações, 18, 8% dos doentes tratados com ZYVOX e 34, 3% dos doentes tratados com comparador apresentaram pelo menos um acontecimento adverso relacionado com o fármaco.a Tabela 3 mostra a incidência de reacções adversas emergentes do tratamento notificadas em mais de 1% dos doentes pediátricos (e em mais de 1 doente) em qualquer dos grupos de tratamento nos ensaios de Fase 3 controlados com comparador.
Tabela 3: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in > 1% of Pediatric Patients (and >1 Patient) in Either Treatment Group in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections* | All Other Indications†, | ||
| ZYVOX (n=248) |
Cefadroxil (n=251) |
ZYVOX (n=215) |
Vancomycin (n=101) |
|
| Diarrhea | 7.8 | 8.0 | 10.8 | 12.1 |
| Vomiting | 2.9 | 6.4 | 9.4 | 9.1 |
| Headache | 6.5 | 4.0 | 0.9 | 0 |
| Anemia | 0 | 0 | 5.6 | 7.1 |
| Thrombocytopenia | 0 | 0 | 4.7 | 2.0 |
| Nausea | 3.7 | 3.2 | 1.9 | 0 |
| Generalized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.9 | 2.0 |
| Localized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.5 | 1.0 |
| Loose stools | 1.6 | 0.8 | 2.3 | 3.0 |
| Eosinophilia | 0.4 | 0.8 | 1.9 | 1.0 |
| Pruritus at non-application site | 0.8 | 0.4 | 1.4 | 2.0 |
| Vertigo | 1.2 | 0.4 | 0 | 0 |
| * Pacientes de 5 a 11 anos de idade recebeu ZYVOX 10 mg/kg, por via oral, a cada 12 horas ou cefadroxil 15 mg/kg, por via oral, a cada 12 horas. Os doentes com 12 ou mais anos de idade receberam Zyvox 600 mg por via oral a cada 12 horas ou cefadroxil 500 mg por via oral a cada 12 horas. † Os doentes desde o nascimento até aos 11 anos de idade receberam ZYVOX 10 mg/kg por via intravenosa por via oral a cada 8 horas ou vancomicina 10 a 15 mg / kg por via intravenosa a cada 6-24 horas, dependendo da idade e da depuração renal. |
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Dos pacientes pediátricos tratados para uSSSIs, 1,6% do ZYVOX-tratados e 2,4% do comparador tratados os pacientes interromperam o tratamento devido a interações relacionadas a eventos adversos. Para todas as outras indicações, a interrupção devido a acontecimentos adversos relacionados com o fármaco ocorreu em 0, 9% dos doentes tratados com ZYVOX e 6, 1% dos doentes tratados com comparador.Zyvox tem sido associado a trombocitopenia quando utilizado em doses até 600 mg, inclusive, de 12 em 12 horas, até 28 dias. Na Fase 3 comparador de ensaios clínicos controlados, a porcentagem de pacientes adultos que desenvolveram substancialmente baixa contagem de plaquetas (definido como menos de 75% do limite inferior do normal e/ou linha de base) foi de 2,4% (intervalo entre os estudos: de 0,3 a 10,0%) com ZYVOX e 1,5% (intervalo entre os estudos: 0,4 a 7.0%), com um comparador. Em um estudo de pacientes pediátricos hospitalizados na faixa etária desde o nascimento até os 11 anos, a percentagem de doentes que desenvolveram substancialmente baixa contagem de plaquetas (definido como menos de 75% do limite inferior do normal e/ou linha de base) foi de 12,9%, com ZYVOX e 13,4% com vancomicina. Num estudo em ambulatório de doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 5 e os 17 anos, a percentagem de doentes que desenvolveram uma contagem de plaquetas substancialmente baixa foi 0% com ZYVOX e 0, 4% com cefadroxil. A trombocitopenia associada à utilização de ZYVOX parece depender da duração da terapêutica (geralmente superior a 2 semanas de tratamento). O número de plaquetas na maioria dos doentes voltou ao valor normal/basal durante o período de acompanhamento. Não foram identificados acontecimentos adversos clínicos relacionados nos ensaios clínicos de Fase 3 em doentes que desenvolveram trombocitopenia. Acontecimentos hemorrágicos foram identificados em doentes trombocitopénicos num programa de uso compassivo para o ZYVOX; o papel da linezolida nestes acontecimentos não pode ser determinado .as alterações observadas noutros parâmetros laboratoriais, independentemente da relação entre o medicamento, não revelaram diferenças substanciais entre o ZYVOX e os comparadores. Estas alterações não foram clinicamente significativas, não levaram à descontinuação da terapêutica e foram reversíveis. A incidência de doentes adultos e pediátricos com pelo menos um valor substancialmente anormal de química hematológica ou sérica é apresentada nas tabelas 4, 5, 6 e 7.
Tabela 4: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.9 | 0.0 | 7.1 | 6.6 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.7 | 0.8 | 3.0 | 1.8 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.2 | 0.6 | 2.2 | 1.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 0.0 | 0.2 | 1.1 | 1.2 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% for neutrophils) of LLN and of baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 5: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| AST (U/L) | 1.7 | 1.3 | 5.0 | 6.8 |
| ALT (U/L) | 1.7 | 1.7 | 9.6 | 9.3 |
| LDH (U/L) | 0.2 | 0.2 | 1.8 | 1.5 |
| Alkaline phosphatase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 3.5 | 3.1 |
| Lipase (U/L) | 2.8 | 2.6 | 4.3 | 4.2 |
| Amylase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 2.4 | 2.0 |
| Total bilirubin (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.9 | 1.1 |
| BUN (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 2.1 | 1.5 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.2 | 0.6 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN and >2 x baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 6: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.0 | 0.0 | 15.7 | 12.4 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.0 | 0.4 | 12.9 | 13.4 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.8 | 0.8 | 12.4 | 10.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 1.2 | 0.8 | 5.9 | 4.3 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% de neutrófilos) de LIN e <<50% de neutrófilos <90% para a hemoglobina se base <LIN) de linha de base para valores anormais na linha de base.os doentes dos 5 aos 11 anos de idade receberam ZYVOX 10 mg/kg por via oral a cada 12 horas ou cefadroxil 15 mg/kg por via oral a cada 12 horas. Os doentes com 12 ou mais anos de idade receberam Zyvox 600 mg por via oral a cada 12 horas ou cefadroxil 500 mg por via oral a cada 12 horas. ‡ Os doentes desde o nascimento até aos 11 anos de idade receberam ZYVOX 10 mg/kg por via intravenosa por via oral a cada 8 horas ou vancomicina 10 a 15 mg / kg por via intravenosa a cada 6-24 horas, dependendo da idade e da depuração renal. |
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Tabela 7: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| ALT (U/L) | 0.0 | 0.0 | 10.1 | 12.5 |
| Lipase (U/L) | 0.4 | 1.2 | — | — |
| Amylase (U/L) | — | — | 0.6 | 1.3 |
| Total bilirubin (mg/dL) | — | — | 6.3 | 5.2 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.4 | 0.0 | 2.4 | 1.0 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN e>> 1, 5 para a bilirrubina total) x valores basais anormais.os doentes dos 5 aos 11 anos de idade receberam ZYVOX 10 mg/kg por via oral a cada 12 horas ou cefadroxil 15 mg/kg por via oral a cada 12 horas. Os doentes com 12 ou mais anos de idade receberam Zyvox 600 mg por via oral a cada 12 horas ou cefadroxil 500 mg por via oral a cada 12 horas. ‡ Os doentes desde o nascimento até aos 11 anos de idade receberam ZYVOX 10 mg/kg por via intravenosa/por via oral a cada 8 horas ou vancomicina 10 a 15 mg / kg por via intravenosa a cada 6-24 horas, dependendo da idade e da depuração renal. |
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Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas têm sido identificadas durante a postapproval uso de ZYVOX. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco: mielossupressão
- (incluindo anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) ; anemia sideroblástica.neuropatia periférica e neuropatia óptica, por vezes progredindo para perda de visão .acidose láctica. Embora estas notificações tenham sido principalmente em doentes tratados durante um período superior à duração máxima recomendada de 28 dias, estes acontecimentos também foram notificados em doentes a receber ciclos de tratamento mais curtos.foi notificada síndrome serotoninérgica em doentes a receber concomitantemente agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos tais como inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e ZYVOX .convulsões .anafilaxia, angioedema e afecções da pele bulosa incluindo reacções adversas cutâneas graves (SCAR) tais como necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson.com o uso de linezolid foram relatadas descoloração Superficial dos dentes e descoloração da língua. A descoloração do dente foi removível com limpeza dentária profissional (descalque manual) em casos com resultados conhecidos.hipoglicemia, incluindo episódios sintomáticos .
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