A Dupla Antiplaquetários Terapia (DAPT)1 estudo foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que, em comparação antiplaquetários tratamento para 30 meses x 12 meses após intervenção coronária percutânea e a colocação de uma droga-eluição de stent. Após a colocação de stent, os pacientes receberam 12 meses a contar da dupla antiplaquetários terapia que consiste a aspirina, além de um clopidogrel (Plavix) ou prasugrel (Effient) e, em seguida, foram randomizados para tratamento contínuo por 18 meses adicionais de dupla antiplaquetários terapia (aspirina mais clopidogrel ou prasugrel) ou aspirina mais placebo. Os investigadores seleccionaram os doentes antiagregantes plaquetários que receberam, com cerca de dois terços a receber clopidogrel e um terço a receber prasugrel. A síndrome coronária aguda foi a indicação para o stent em cerca de 46% dos doentes.
A DAPT mostraram que a duração de 30 meses estendido antiplaquetários terapia com clopidogrel ou prasugrel diminuiu o risco de trombose de stent e ataques de coração, mas aumentou o risco de sangramento e o risco global de morte em comparação com os 12 meses do grupo. A maior taxa de mortalidade foi principalmente devido a um maior número de mortes por causas não cardiovasculares, principalmente câncer e trauma. O aumento da taxa de morte foi evidente em doentes tratados com clopidogrel mas não com prasugrel.
A fim de investigar os sinais de aumento do risco de morte e morte relacionada com o cancro a partir do ensaio DAPT, a FDA avaliou o ensaio DAPT e realizou meta-análises de nível de ensaio de outros ensaios de longo prazo de grande dimensão que tinham dados disponíveis sobre as taxas de morte, taxas de morte por cancro ou taxas de acontecimentos adversos do cancro. Ensaios incluídos na meta-análises tinha um clopidogrel mais ácido acetilsalicílico braço longo prazo, era de 12 meses ou mais), um comparador braço de aspirina isoladamente ou de curto prazo clopidogrel mais ácido acetilsalicílico (6 meses ou menos), e teve um acompanhamento planejado de, pelo menos, um ano. Centrámos a nossa investigação no clopidogrel porque os resultados do ensaio DAPT sugeriram um aumento do risco de morte e de morte por cancro nesse grupo; os dados sobre prasugrel são também apresentados como contexto para os resultados do clopidogrel.
a Investigação do sinal de aumento de todas as causas de morte
No DAPT de avaliação, o uso prolongado de clopidogrel mais ácido acetilsalicílico foi associado com um risco significativamente maior de morte (de 2,2% para 30 meses vs. 1,5% para 12 meses), considerando que não há aumento do risco foi observada para o prasugrel além de aspirina (de 1,6% para 30 meses vs. 1,6% para 12 meses).
a meta-análise ao nível do ensaio FDA incluiu 12 trials2-13 (56.799 doentes) para explorar o efeito do clopidogrel na mortalidade por todas as causas. A incidência de mortalidade por todas as causas foi de 6,7% para os de longo prazo clopidogrel mais ácido acetilsalicílico braço e 6,6% para o comparador, resultando em Mantel Haenszel Risco Diferença (MH RD) = 0.04%, 95% de intervalo de confiança (IC) do (-0.35%, em 0,44%).
uma meta-análise semelhante que se centrou no subgrupo de 9 destes ensaios (45 .374 doentes) que envolveu doentes com doença arterial coronária ou doentes em risco de doença arterial coronária também sugeriu não haver diferença no risco de mortalidade por todas as causas:
a Investigação do sinal de aumento do risco de morte por câncer
No DAPT julgamento, o risco de câncer relatados como eventos adversos não foi diferente entre os meses de 30 (2,4% ) e 12 meses (2.3%) grupos de receber clopidogrel ao considerar câncer relatados após a inscrição (a partir do mês de 0 a 33 do estudo). Realizamos várias análises dos dados dos eventos adversos do câncer, incluindo cancros “novos” em pacientes sem história de câncer ou história de câncer em um local diferente do que o evento adverso relatado, e pelo local do câncer. O risco relativo de cancro no grupo do clopidogrel, no período de 30 meses vs. 12 meses, variou entre 0, 95 e 1, 2, dependendo da análise. Análises de tempo para o primeiro comunicado de câncer de eventos adversos demonstrado um hazard ratio de 1,06, 95% CI (0.80, 1.41) para todas as câncer e 0,95, IC 95% (0.70, 1.28) para novos de câncer. Análises semelhantes para o prasugrel grupo resultou no risco relativo de câncer relacionados com eventos adversos variando de 1,4 a 1,6, e taxas de risco de 1.51, 95% CI (0.97, 2.36) para todas as câncer e 1.51, 95% CI (0.96, 2.40) para novos de câncer. Os padrões dos locais de cancro notificados não sugerem efeitos específicos no local.
Apesar de não haver aumento do risco de câncer de eventos adversos relacionados com os de clopidogrel em 30 meses braço do DAPT julgamento, o risco de câncer relacionados com a morte foi aumentada em comparação com os 12 meses de braço (de 0,7% para 30 meses vs. 0,2% para 12 meses). Em contraste, para o prasugrel houve uma tendência para um maior risco de câncer de eventos adversos em 30 meses braço em comparação com os 12 meses do braço (ver acima), mas o risco de morte por câncer foi idêntico em ambos os braços do estudo (de 0,4% vs. 0,4%). Estes resultados são difíceis de conciliar.para explorar o sinal cancerígeno do clopidogrel em ensaios clínicos que não o estudo DAPT, a FDA realizou duas meta-análises de nível experimental. A primeira foi uma análise de acontecimentos adversos relacionados com o cancro, de quatro ensaios clínicos, com informação sobre acontecimentos adversos do cancro (37.835 doentes) que comparou o uso a longo prazo de clopidogrel e aspirina para o uso de apenas aspirina ou de clopidogrel a curto prazo mais aspirina. A incidência de acontecimentos adversos oncológicos foi de 4, 2% para o clopidogrel a longo prazo mais aspirina vs. 4, 0% para o comparador. Não houve diferença aparente na incidência de acontecimentos adversos oncológicos entre os doentes que receberam clopidogrel a longo prazo mais aspirina e os doentes de controlo nos quatro ensaios clínicos .
a meta-análise do segundo ensaio clínico foi realizada para avaliar a morte relacionada com o cancro e incluiu cinco ensaios com informação sobre a morte relacionada com o cancro 2-6 (40.855 doentes). A incidência de morte por cancro foi de 0, 9% no grupo a longo prazo clopidogrel mais aspirina vs. 1, 1% no comparador. Não houve diferença aparente na incidência de mortes por cancro entre o clopidogrel a longo prazo mais a aspirina e os grupos de controlo nos cinco ensaios clínicos .
Os resultados da DAPT julgamento com relação ao câncer relacionados com eventos adversos (aumento de prasugrel, mas não para clopidogrel) e relacionadas ao câncer de morte (aumento de clopidogrel, mas não para prasugrel) não foram observadas, em nossas análises de outros randomizados e ensaios clínicos controlados. As meta-análises de outros ensaios realizados pela FDA para avaliar o potencial sinal da DAPT não sugerem um risco aumentado de acontecimentos adversos do cancro ou morte relacionada com o cancro, associados à terapêutica prolongada com clopidogrel.as nossas análises não revelaram evidência de um efeito nocivo ou benéfico do clopidogrel na mortalidade global de uma população com, ou em risco de, doença arterial coronária e sem efeito no cancro.