A. mecanismo de Acção e descrição geral

sedação e antinocepção mediadas pelo adrenoceptor alfa foi revisto (Maze and Regan, 1991; Maze and Tranquilli, 1991; Lamont and Tranquilli, 2002). Os agonistas alfa2 estimulam os adrenoceptores centrais alfa2; contudo, a expressão e a função do subtipo alfa2-adrenoceptor parece ser específica da espécie, tornando difícil a extrapolação entre as espécies (Ongioco et al., 2000). Três humanas distintas alpha2-adrenérgicos subtipo de genes ou complementares de DNA foram clonados e chamado de alpha2-C10 (também conhecido como alpha2A no anterior farmacológicas da nomenclatura), alpha2-C4 (ou alpha2B), e alpha2-C2 (ou alpha2C) de acordo com a sua localização nos cromossomos humanos 10, 4, e 2 (Aanta et al., 1995), respectivamente. Relacionados alpha2-adrenérgicos subtipos foram clonados a partir de uma variedade de outras espécies, incluindo a espécie de rato, rato, porco, gambá, e os peixes, enquanto parcial sequências de cDNA para bovina e aviária alpha2-receptores foram identificados. Um quarto subtipo alpha2-adrenoceptor foi proposto no rato (alpha2D); no entanto, pensa-se que este é um homolog do subtipo alpha2A (Aanta et al., 1995). Estudos em ratos e ratinhos demonstraram que o subtipo alfa2a é predominante e amplamente distribuído no cérebro. Tanto os subtipos alfa2a como alfa2c foram identificados na medula espinhal do rato, com a alpha2A amplamente distribuída e a alpha2C restrita principalmente aos gânglios das raízes dorsais. Na medula espinhal humana, no entanto, predominam os subtipos alfa2a e alfa2b, com o subtipo alfa2c apenas pouco representado (Maze e Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) have detailed the use of a mouse “hit and run” genetic model to describe alpha2 receptor subtypes; the two-part technique consists of “hitting” cells with an inserted mutated gene and allowing the recombination event to “run,” thus activating the inserted gene.

Analgesia resultados a partir de uma combinação de ativação direta da alpha2-adrenoceptors localizado na medula espinhal, e sedativo-hipnótico efeitos ativados por supraspinal alpha2-auto-receptores (alpha2-adrenoceptors no noradrenérgico neurônios) no tronco cerebral (catecholaminergic núcleos da pons, A5, A6, também denominado locus ceruleus—e A7) (Stenberg, 1989). A antinocepção espinal ocorre quando os neurónios pré-sinápticos alfa2 não noradrenérgicos (heteroceptores) no corno dorsal são activados pela norepinefrina ou por um agonista alfa2 exógeno. A antinocepção envolve tanto os autorreceptores alfa2 em todo o SNC como os heteroceptores alfa2 no corno dorsal da medula espinhal. Quando estes heteroceptores são activados, as proteínas Go mediam uma redução no influxo de cálcio, levando à diminuição da libertação de neurotransmissores e/ou neuropeptídeos (tais como glutamato, peptídeo intestinal vasoactivo, peptídeo relacionado com o gene da calcitonina, substância P e neurotensina). Além disso, os heteroceptores alpha2 estão localizados postsinapticamente em neurônios de projeção de gama ampla e dinâmica visados por fibras aferentes primárias no chifre dorsal. A ligação dos ligandos a estes receptores produz hiperpolarização neuronal através de canais de potássio acoplados à proteína Gi e resulta em analgesia espinal mediada pós-sinapticamente através de transmissão nociceptiva atenuada. Existe também evidência de que a ligação agonista alfa2 supra-espinal pode contribuir indirectamente para a antinocepção alfa2-adrenoceptor mediada espinalmente (Pertovaara et al., 1991).os agonistas alfa2 não são anestésicos (embora possam haver diferenças de espécie a este respeito), nem tranquilizantes no sentido mais estrito. Como único agente sedativo / analgésico, os agonistas alfa2 têm uma utilidade limitada em qualquer dose; os efeitos são dependentes da dose, pelo que a administração de doses elevadas prolonga a sedação sem aumentar a analgesia. Eles são comumente usados isoladamente como agentes sedativos/analgésicos, combinados com outros agentes anestésicos, ou administrados como infusões de taxa constante em doses muito baixas para ansiólise / analgesia. Os agonistas alfa2 mais frequentemente utilizados, xilazina, detomidina, medetomidina e romifidina, são mais eficazes quando combinados com opióides ou anestésicos dissociativos (ver combinações anestésicas, secção VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont and Tranquilli, 2002).observa-se uma variação marcada da sensibilidade entre as espécies. Os bovinos são 10 vezes mais sensíveis à xilazina do que os cavalos ou cães, mas tão sensíveis à medetomidina como os cães, e igualmente ou menos sensíveis à detomidina como cavalos; os suínos são muito resistentes a todos os agonistas alpha2 (Inglaterra e Clarke, 1996; Hall et al., 2001). A variação na especificidade para os receptores alfa2 e alfa 1 pode explicar algumas das diferenças clínicas observadas. A xilazina tem uma razão de ligação alfa-2/alfa-1 de 160; em comparação, a razão para a medetomidina, detomidina e clonidina é de 1.620, 260 e 220 (Virtanen, 1989), respectivamente. A clonidina alpha2-agonista, utilizada principalmente como antihiperten-sive na prática médica humana, foi extensivamente estudada em animais.a taxa de absorção é semelhante para todos os agonistas alfa2 clinicamente utilizados. Com doses equipotentes, existem diferenças entre os diferentes agentes principalmente no comprimento de Acção, propriedades sedativas e analgésicas e na extensão e significado dos efeitos secundários. Os efeitos secundários cardiovasculares comuns incluem bradicardia dependente da dose (MacDonald e Virtanen, 1992; Ruskoaho e Leppäluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). O mecanismo envolve efeitos centrais e simpáticos em doses mais baixas e efeitos vagais periféricos em doses mais elevadas (MacDonald e Virtanen, 1992). Foi observado bloqueio auriculoventricular de segundo grau em cães (Vainio, 1989). Existe tipicamente um aumento transitório da pressão arterial após a administração de medetomidina, atribuído aos efeitos alfa2 periféricos, e uma diminuição subsequente que é provavelmente mediada centralmente. Este padrão foi observado em cães, gatos anestesiados com cloralose, ratos anestesiados com pentobarbital e ratos conscientes espontaneamente hipertensos (Shr) (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Outros relataram pressão arterial inalterada em macacos cynomolgus em doses sedativas (Mann et al., 1991) and in SHR rats (Ruskoaho and Leppäluoto, 1989). O débito cardíaco diminui devido ao aumento da resistência vascular sistémica e à diminuição da frequência cardíaca, o que pode ser benéfico na presença de cardiomiopatia hipertrófica e obstrução do tracto ventricular esquerdo (Lamont et al., 2002). A supressão respiratória é variável e está relacionada com agentes anestésicos adjuntos (ver combinações anestésicas, secção VIII B). Hipoxemia é relatada em ovinos, mas a incidência é altamente variável e depende de fatores individuais ou relacionados à raça (Kastner, 2006).outros efeitos secundários frequentes incluem: diminuição da libertação de insulina, diurese e poliúria (Greene e Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); diminuição da motilidade gastrointestinal possivelmente devido à inibição localizada da libertação de acetilcolina (Greene e Thurmon, 1988; Hsu, 1982); e trombastenia (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); inibição da hormona antidiurética, antagonismo da acção tubular renal e aumento da filtração glomerular, resultando num aumento da produção urinária (Maze et al., 1997; Miller et al., 2001; Saleh et al., 2005); hipotermia (MacDonald and Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); vómitos, especialmente em gatos, e esporádicos musculares ocasionais (Vainio, 1989); secreção gástrica suprimida em ratos (Savola et al., 1989); alterações hormonais, incluindo alterações transitórias nos níveis hormonais de GH, testosterona, prolactina e folículo-estimulante.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Por outro lado, a esteroidogénese adrenal não foi afectada em cavalos sedados com detomidina (Raekallio et al., 1991), humanos sedados com dexmedetomidina (Venn et al., 2001), e furões (Mustela putorius furo) sedados com medetomidina (Schoemaker et al., 2003).