quinhentos milhões de anos atrás ocorreu um desenvolvimento extraordinário na evolução celular: a formação de uma bainha isolante (mielina) em fibras nervosas (axônios) em vertebrados. A bainha de mielina transformou a forma como os impulsos neurais são transmitidos, forçando potenciais de ação a “saltar” rapidamente entre quebras periódicas em mielina (nós de Ranvier), aumentando dramaticamente a velocidade de transmissão e elevando a função nervosa bem além da dos invertebrados. Não até o desenvolvimento da microscopia eletrônica ser revelada a surpreendente estrutura submicroscópica da mielina. Ao invés de ser uma secreção do axon, a mielina foi encontrada como um revestimento espesso de camadas altamente compactadas de membrana celular girando em torno do axon por células nonneuronais (glia). A mielina e os nós de Ranvier são as junções célula-célula mais complexas conhecidas, exigindo um reconhecimento preciso célula-célula, síntese de grandes quantidades de membrana celular especializada, e a motilidade celular intrincada para envolver até 100 camadas de membrana em torno de axônios. Os danos à mielina são a fonte de muitas doenças e incapacidades, e recentemente, a mielina tem atraído a atenção como um possível novo mecanismo celular que participa na aprendizagem (campos, 2010). The studies by Snaidero et al. (2014), provide new information on the cellular dynamics and molecular signaling controlling myelin formation and remodeling. O trabalho avança a compreensão de como a membrana de mielina é adicionada à bainha existente, que tem significado para o desenvolvimento do sistema nervoso, doença, e compreensão de como a mielina pode ser remodelada para otimizar a função.
no sistema nervoso central, a mielina é formada por glia multipolar, oligodendrocitos, que podem estender dezenas de processos celulares esbeltos para desembainhar múltiplos axônios simultaneamente. Envolver várias camadas de membrana em torno de um axon, como se poderia enrolar fita elétrica em um fio é uma impossibilidade topológica para uma célula multipolar. A mielina é formada no SNP (sistema nervoso periférico) e SNC pelo processo glial de folha mais profunda em contato com o axônio em espiral em torno dele e girando para fora várias camadas de membrana sobreposta. Citoplasma torna-se expulso de todas as camadas mais interiores e exteriores da bainha de mielina. Nas camadas intermediárias, as membranas celulares se unem para formar mielina compacta pela ação da proteína básica mielina (MBP), encontrada preferencialmente nas camadas compactadas da mielina. O processo de mielinação começa quando um processo de células oligodendrocyte entra em contato com um axon e forma uma junção de membrana especializada “soldadura pontual”, como descrito por Luse em 1959. Esta junção é agora entendida como um domínio de membrana especializado para a comunicação intercelular entre o processo celular glial e axon (Wake et al., 2011). O processo glial expande-se lateralmente ao longo do axon e começa a rodeá-lo de forma não-uniforme (Luse, 1959). Como o segmento de mielina entre cada nó de Ranvier é várias vezes maior que um oligodendrocyte, como envolve, o processo celular glial se expande lateralmente em uma fita que se alarga em largura para envolver todo o comprimento internodal. Isto pode ser visto em estudos de imagem ao vivo, onde o processo foi comparado a fazer um croissant a partir de um pedaço triangular de massa (Sobottka et al., 2011). Usando métodos similares e imagem de bloco serial de mielinação em peixes Zebra, Snaidero et al., fornecer dados consistentes com este mecanismo de formação de mielina (Figura 1).
Image credit: Alan Hoofring, NIH.
Snaidero e colegas de abordar a questão de como a membrana e as proteínas são entregues para o avanço do interior língua de mielina, não só durante o desenvolvimento, mas por toda a vida porque o comprimento da bainha de mielina, deve expandir-se e camadas adicionais de mielina são adicionados como axônios crescer em calibre e comprimento com o crescimento do corpo.
oligodendrócitos são células altamente polarizadas que sintetizam grandes quantidades de membrana especializada para ensear axônios. Consequentemente, o tráfico de vesículas, mRNAs específicas e proteínas é altamente polarizado e classificado com precisão em oligodendrócitos para gerar e manter a composição única da bainha de mielina e domínios da membrana corporal celular. A glicoproteína do vírus da estomatite vesiculosa (VSC-G), Um marcador do tráfico para a região basolateral de células, é traficada para longe do corpo celular e acumula-se selectivamente no domínio da bainha de mielina dos oligodendrocitos em cultura celular (Baron et al., 1999). A libertação de VSC para a membrana depende da actina f-actina submembranar na extremidade dianteira, como demonstrado pela interrupção do citoesqueleto ou alteração da polimerização da actina com cinases proteicas. Snaidero et al., replicar estes resultados da cultura celular e mostrar que isso também ocorre in vivo, injetando o vírus no cérebro durante a mielinação do corpo caloso e observando VSC acumulando na língua interna da mielina adjacente à membrana axon.
a formação de camadas densas de membrana celular altamente compactada cria um impedimento no fornecimento de proteínas e lípidos para substituir os perdidos a partir da bainha de mielina compactada e para fornecer a língua interna da membrana não compactada, onde novas camadas de mielina são formadas. Os domínios citoplásmicos laterais na borda de cada camada de mielina permanecem descompactados e em contato com a membrana axonal. Estes tubos de citoplasma na borda de cada folha se movem em uma hélice contínua em torno do axon em direção ao nó futuro de Ranvier, onde eles empilham e formam os loops paranodais como visto na seção transversal que flanqueia o nó. Este longo canal citoplásmico em espiral fornece um caminho de longa distância para o transporte de material do corpo celular. O transporte também é facilitado por bolsas fenestradas de citoplasma intrusando entre as camadas de mielina compactada de outra forma.
além de disponibilizar um canal para a transmissão de constituintes celulares em todo o compactado mielina, estes canais citoplasmáticos são pensados para permitir a regulagem dinâmica da bainha de mielina, para participar”, em um processo dinâmico no qual a mielina lamelas são continuamente cortes e chegando juntos durante a vida, em resposta a estresses fisiológicos e tensões” (Robertson, 1958, citado em Velumian et al., 2011). Preenchendo os canais citoplásmicos com o corante fluorescente Lucifer yellow mostra que eles podem estar em estado aberto ou fechado, presumivelmente associado com a estabilidade e dinâmica da mielina (Velumian et al., 2011). Snaidero et al., fornecer um avanço importante, mostrando que estes canais podem ser regulados, estimulando a síntese de mielina.sabe-se que a inibição da sinalização de PI3K estimula a formação de novas camadas de mielina, actuando na AKT, alvo mamífero da rapamicina (mTOR) e outros substratos para promover a polarização celular, o crescimento do processo glial e a mielinação. O PIP3 é antagonizado pela fosfatase e tenesin homolog (PTEN), que desphorila o PIP3 a PIP2. Anteriormente, membros desta equipe de pesquisa descobriram que células mielinizantes sem PTEN têm níveis elevados de PIP3 e hipermielinização, mesmo quando induzidas em oligodendrocitos maduros (Goebbels et al., 2010).aqui Snaidero e colegas relatam que quando a síntese de mielina é estimulada desta forma (por inactivação condicional de Pten, que eleva os níveis de PI(3,4,5)P3) o número de canais citoplásmicos aumentou com o aumento da mielinação. Além disso, um grande número de inclusões ricas em citoplásmicas foram vistas avançando ao longo do comprimento da bainha de mielina quando vistas em seção longa, explicando como novas camadas de mielina podem ser colocadas sob as camadas existentes de mielina compacta.
existe actualmente interesse na possibilidade de a remodelação da mielina poder participar na aprendizagem, na função cognitiva e na doença psiquiátrica, ajustando a velocidade de condução para uma função óptima de uma forma dependente da actividade (campos, 2010). Alterações na anisotropia da difusão da água observadas por imagens tensoras de difusão em regiões de matéria branca de indivíduos após a aprendizagem (Zatorre et al., 2012) pode refletir mudanças na mielinação ou ocorrer mais rapidamente a partir da difusão alterada de água através destes canais citoplásmicos abertos após a aprendizagem.com base na orientação dos oligodendrócitos para o cátodo em culturas celulares com um campo elétrico extracelular imposto (1V/cm), os autores especulam que a elevada concentração extracelular de K+ no nódulo de Ranvier produzida pela ação repetitiva potencial de disparo poderia promover o tráfico de componentes de membrana e estimular o empacotamento de mielina no nó. Pesquisas futuras serão necessárias para determinar se um campo elétrico da polaridade e intensidade adequadas é gerado no nó em desenvolvimento, mas este mecanismo pode ser mais relevante para efeitos patológicos na mielina durante a hiperexcitação do que para o desenvolvimento normal do nó.
Os autores interpretar o resultado como uma ação direta de PI(3,4,5)P3-dependentes de sinalização sobre a abertura de canais citoplasmáticos, mas, em teoria, o citoplasmática canais seria necessário reabrir em resposta a qualquer fator que aumentou myelinogenesis ou prolonga myelination na idade adulta, tais como a sinalização de Akt (Flores et al., 2008) ou regulação dos factores de crescimento. Outras questões para o futuro incluem: como o axon guia o processo de mielinação? Como é determinada e mantida a localização nodal e a sua estrutura? Existe um mecanismo para diluir a mielina e, em caso afirmativo, é uma inversão do processo croissant-like da mielinogénese ou um processo diferente? A propagação potencial de acção é influenciada por alterações nas inclusões citoplásmicas entre camadas de mielina compactada? Como pode a interrupção da dinâmica do canal citoplásmico participar da doença? A atividade potencial de ação afeta a abertura ou fechamento dos canais citoplásmicos de uma maneira dependente da atividade para regular a velocidade de condução? É evidente que estas novas conclusões abrem novas vias de investigação.