Tratamento
as decisões de Tratamento depende de vários parâmetros, por exemplo, se a doença óssea é localizada ou generalizada, se não há provas de extraesquelético metástases, o tipo de câncer e suas características (como o estrogênio-receptores no BC), antes do tratamento, a história e a doença de resposta, os sintomas e o estado geral de saúde.28 Os tratamentos podem muitas vezes encolher ou retardar o crescimento das metástases ósseas e pode ajudar com os sintomas que estão causando, mas, eles não são curativos.os bifosfonatos são análogos do pirofosfato, um inibidor natural da desmineralização óssea.28 Os bifosfonatos ligam-se avidamente ao mineral ósseo exposto em torno da reabsorção do osteoclastos, o que conduz a concentrações locais muito elevadas do produto nas lacunas de reabsorção. Em seguida, os bifosfonatos são internalizados pelo osteoclastos causando ruptura do processo químico envolvido na reabsorção óssea.5, 42 bifosfonatos também causam apoptose osteoclastica e alguns estudos sugerem que podem também ter efeitos apoptóticos directos nas células tumorais.5, 43 na oncologia, os bifosfonatos são o tratamento padrão para a hipercalcemia induzida por tumores e uma nova forma de tratamento para metástases ósseas.44
com bifosfonatos intravenosos e rehidratação, 70-90% dos doentes atingirão normocalcemia. O efeito na dor nas metástases ósseas é independente da natureza do tumor subjacente e as lesões escleróticas respondem de forma semelhante às metástases líticas.45 os estudos são feitos principalmente em BC e MM; câncer de pulmão, rim e próstata têm poucos estudos.são bem tolerados. Os efeitos adversos mais frequentes incluem sintomas do tipo gripal (febre, artralgia, mialgia e fraqueza), anemia, náuseas, dispneia e edema periférico. Estes acontecimentos são na sua maioria limitados e ligeiros a moderados.Um efeito secundário raro, mas muito grave, é a osteonecrose da mandíbula. Todos os bifosfonatos são submetidos a depuração renal, pelo que os doentes com compromisso renal (nível de creatinina sérica>3, 0 mg/dL) não devem receber o tratamento.46 existem três gerações de bifosfonatos: 1. a geração, etidronato, clodronato, tiludronato; 2. a geração, pamidronato, alendronato, ibandronato; 3. a geração, risedronato, Ácido Zoledrónico. Os aprovados são: clodronato oral numa dose diária de 1600 mg e ibandronato oral 50 mg; pamidronato intravenoso (IV) 90 mg (perfusão de 2 h), ibandronato 6 mg (perfusão de 1 h), Ácido Zoledrónico 4 mg (perfusão de 15 min). O ácido zoledrónico é o novo bifosfonato aprovado para MM, pulmão, próstata e BC com metástase óssea. É 100 vezes mais eficaz do que o pamidronato.Os doentes que fazem estes tratamentos devem tomar um suplemento contendo cálcio e vitamina D.os bifosfonatos de
, para além dos efeitos benéficos na dor e na redução das fracturas, também apresentam antimieloma e actividade antitumora com sobrevida global prolongada notificada para várias doenças malignas.48-51 os bifosfonatos exercem os seus efeitos antitumorais interrompendo o ciclo vicioso do aumento da osteólise juntamente com o aumento do crescimento do tumor. Com esta acção, os bifosfonatos podem preservar a saúde óssea e atrasar a progressão da lesão óssea. Os efeitos directos dos bifosfonatos nas células cancerígenas podem contribuir para o efeito antitumor. Por exemplo, o ácido zoledrónico inibe o crescimento, a migração e a invasão associada à matriz das células BC. In vitro, as células BC tratadas com ibandronato mostraram proliferação atenuada.52 bifosfonatos podem induzir apoptose em células neoplásicas através da modulação da atividade de pequenas GTPases (GTPases reduzem a expressão de genes proapoptóticos em células malignas, e bifosfonatos inibem a atividade de pequenas GTPases).Finalmente, os bifosfonatos podem estimular mecanismos imunológicos antitumores inatos. Em doentes com cancro da próstata, a terapêutica com zoledronato provocou uma mudança a longo prazo das células T periféricas para um estado de memória efectora activada associado a uma melhor vigilância imunitária contra as células malignas.54
uma meta-análise que incluiu 17 ensaios com 1520 doentes analisados em grupos de bifosfonatos, e 1490 analisados em grupos de controlo, não encontrou efeito significativo dos bifosfonatos na sobrevivência global e na sobrevivência livre de progressão.Por outro lado, o ácido zoledrónico demonstrou benefícios de sobrevivência livre de doença e uma melhoria de 15% na sobrevivência global numa análise metaanálise, incluindo 9518 doentes AC.Concluímos que a informação é muito contraditória, mas parece ser benéfica.o Denosumab é um anticorpo monoclonal humano que inibe a RANKL, impedindo o desenvolvimento de osteoclastos. Pode ajudar a prevenir ou atrasar problemas como fracturas em doentes com metástases ósseas, pelo menos, assim como zoledronato, e é seguro dar aos doentes com insuficiência renal. Também pode ser útil quando o zoledronato já não está a funcionar.É injectada por via subcutânea. A posologia varia entre 60 mg de 6 em 6 meses, de modo a preservar a densidade óssea em mulheres pós-menopáusicas, e 120 mg de 4 em 4 semanas por doença maligna metastática até ao osso. O Denosumab não se acumula no osso como bifosfonatos e o seu efeito é reversível após interrupção do tratamento.Os efeitos secundários são semelhantes aos bifosfonatos, incluindo náuseas, diarreia, fraqueza e também podem causar osteonecrose da mandíbula.A osteonecrose da mandíbula é mais frequente quando os bifosfonatos ou denosumab por via intravenosa são administrados mensalmente para o controlo das metástases e é muito menos frequente com o uso menos intensivo de bifosfonatos ou denosumab para a preservação da massa óssea. A osteonecrose do tratamento da mandíbula é maioritariamente conservadora, tendo ocorrido cicatrização em mais de um terço dos doentes. A maioria dos doentes com osteonecrose confirmada da mandíbula tinha antecedentes de extracção dentária (62%), má higiene oral e/ou utilização de um aparelho dentário.A radioterapia é o tratamento escolhido para a dor óssea localizada, mas na presença de dor óssea mal localizada ou recorrência da dor em locais esqueléticos previamente irradiados, os bifosfonatos são uma abordagem alternativa de tratamento.Os principais benefícios do denosumab são a possibilidade de ser utilizado na insuficiência renal (a depuração do denosumab é independente da função renal, em contraste com a depuração dos bifosfonatos, uma vez que o denosumab é eliminado pelo sistema reticuloendotelial);60 a reversibilidade do seu efeito após interrupção do tratamento; as reacções de fase aguda ocorrem raramente após o denosumab (mas são frequentes após o ácido zoledrónico); nos doentes da próstata e da BC, a supressão dos marcadores de turnover ósseo é superior à dos bifosfonatos.61,62 As fraquezas de denosumab são o aumento da taxa de infecção em pacientes com osteoporose ou início do BC;63 pós-período de mercado denosumab ainda é comparativamente curto e ainda desconhecido efeitos colaterais podem surgir no pulmão e MM pacientes com câncer é equipotent para os bisfosfonatos na prevenção esqueléticos relacionados com eventos;Foi demonstrada uma sobrevivência pior em doentes com MM tratados com denosumab comparativamente com zoledronato;64 e a carga económica.a radioterapia externa fornece excelente paliação para a dor óssea metastática localizada no entanto,o mecanismo de alívio da dor após a radioterapia é mal compreendido.O alívio da dor geralmente ocorre rapidamente, com mais de 50% dos respondedores a mostrarem benefício dentro de l-2 semanas. Se a melhoria da dor não tiver ocorrido até 6 semanas ou mais após o tratamento, é improvável que seja alcançada.As indicações para radioterapia para metástases ósseas incluem dor, risco de fractura patológica e complicações neurológicas decorrentes da compressão da medula espinhal.A radioterapia pode ser administrada utilizando três formas de tratamento: radioterapia de campo local, radioterapia de campo alargado e radioterapia de radionuclídeos.A radioterapia local é considerada o tratamento convencional das metástases ósseas. Trata o osso envolvido e produz uma taxa de alívio da dor de 80-90%.Vários ensaios aleatorizados indicaram que uma única fracção de 8Gy é adequada para alívio da dor.A radioterapia de Campo Largo (semi-corpo, hemicorpo) pode ser usada como terapia paliativa primária para metástases ósseas sintomáticas generalizadas ou como um adjuvante à radiação de campo local para reduzir a expressão posterior de metástases ocultas e para reduzir a frequência de re-tratamento.67,68 é possível distinguir: tratamentos de Campo Largo superior (do crânio ou IC A L2-3) – dose única óptima é 6Gy; tratamentos de Campo Largo médio do corpo (de LI a terço superior dos fémures)-dose única óptima é 8Gy; tratamentos de Campo Largo inferior (de L3-4 a acima dos joelhos)-dose única óptima é 8Gy.66 radiação de Campo Amplo fornece alívio da dor para 64-100% dos pacientes e aproximadamente 50-66% dos pacientes mantêm alívio da dor pelo resto de suas vidas. Os campos de radiação devem ser moldados para reduzir a exposição de estruturas sensíveis, tais como pulmão, intestino, rim e fígado.a terapêutica com radionuclídeos é a utilização sistémica de radioisótopos para a dor óssea.Os radiofármacos, como o estrôncio-89, o rénio-186 ou o samário-153, demonstraram ser eficazes na paliação da dor óssea metastática. Eles são preferencialmente tomadas em locais para formação óssea, então eles provavelmente são mais eficazes para metástases osteoblásticas.Os principais efeitos secundários são mielossupressão e agravamento da dor.recentemente, temos o rádio-223, o emissor alfa e mimético de cálcio que se liga selectivamente a áreas de maior renovação óssea em metástases ósseas. Limita-se ao recém-formado estroma ósseo e a radiação induz principalmente fracturas de dupla cadeia do ADN que resultam num efeito citotóxico potente e altamente localizado. Os efeitos tóxicos nos tecidos adjacentes e particularmente na medula óssea são mínimos devido ao curto percurso das partículas alfa. O rádio-223 prolongou significativamente a sobrevivência global em doentes com cancro da próstata e metástases ósseas resistentes à castração, com uma redução de 30% no risco de morte.70 ablação é o procedimento onde uma agulha ou sonda é introduzida em um tumor e usando calor, frio ou um químico, o tumor é destruído. Pode ser usado se apenas 1 ou 2 tumores ósseos estão causando sintomas. Os tipos mais comuns de ablação são a ablação de radiofrequência (RFA), onde uma corrente elétrica fornecida através da agulha aquece o tumor para destruí-lo; e crioablação, onde uma sonda muito fria é colocada no tumor para congelar as células cancerosas.71 embora eficaz na redução da dor de um paciente, a RFA tem uma limitação crítica, que é a não Visualização da margem de ablação com monitorização CT. Em contraste com a RFA, a zona de ablação da crioablação é facilmente identificada com imagens CT como uma bola de gelo de baixa atenuação além da qual os tecidos são seguros de lesões térmicas.72 outra vantagem da crioablação em relação ao RFA é que os pacientes tratados com crioablação não experimentam dor aumentada durante o procedimento ou no período pós-tratamento imediato.Embora a taxa de complicação que utiliza RFA e crioablação para o tratamento de metástases dolorosas seja baixa, foram notificadas lesões neurológicas, dor neuropática e infecção na área de tratamento.74 para a seleção sistêmica de tratamento antitumor, o tipo patológico do tumor é o mais importante. Em linfoma e tumores de células germinais envolvendo quimioterapia óssea pode ser curativo, enquanto no carcinoma de células renais ou melanoma tem pouco efeito.Recentemente, há o cabozantinib (XL184), um inibidor oral da tirosina cinase cujos alvos incluem VEGFR2, MET, KIT e RET activada por mutação. Foi associada a elevadas taxas de melhoria da varredura óssea, mas os efeitos secundários requereram redução da dose ou interrupção do tratamento. Além disso, observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência livre de progressão com o cabozantinib em comparação com o placebo, no cancro da próstata metastático.A cirurgia só está indicada para fracturas dos ossos longos e das articulações da anca, no envolvimento da medula espinhal ou compressão do nervo periférico.A radiocirurgia estereotáxica surgiu como uma nova opção de tratamento para a gestão multidisciplinar de metástases localizadas dentro ou adjacentes aos corpos vertebrais e à medula espinhal. Os objectivos da radiocirurgia estereotáctica São melhorar o controlo local sobre a radioterapia fraccionada convencional e ser eficaz no tratamento de lesões previamente irradiadas com um perfil de segurança aceitável. Radiocirurgia estereotáxica oferece várias vantagens teóricas como uma modalidade de tratamento para tumores da coluna: tratamento precoce das lesões, antes de um paciente torna-se sintomático e a estabilidade da coluna vertebral, evita-se a necessidade de irradiar grandes segmentos da medula espinhal, o tratamento precoce das lesões de medula espinhal pode eliminar a necessidade de extensa cirurgia da coluna para a descompressão e a fixação destes já pacientes debilitados e também pode evitar a necessidade de irradiar grandes segmentos da coluna vertebral, que é conhecido por ter um efeito deletério na medula óssea, na reserva desses pacientes. A prevenção da cirurgia aberta e a preservação da função da medula óssea facilitam a quimioterapia contínua nesta população de doentes. Outra vantagem é que o tratamento pode ser concluído em um único dia, em vez de ao longo de várias semanas. As limitações da radiocirurgia estereotáxica para metástases espinhais são: a qualidade da literatura é fraca; não foi realizado nenhum estudo controlado aleatório; a radiocirurgia estereotáxica é mais cara do que a convencional RT.76. 77
avaliar a resposta das metástases ósseas à terapia é difícil; os eventos no processo de cura são lentos a evoluir e bastante sutis, com esclerose de lesões líticas apenas começando a aparecer 3-6 meses após o início da terapia e tomando mais de um ano para amadurecer. É geralmente aceite que a esclerose de metástases líticas sem evidência radiológica de novas lesões constitui regressão tumoral (uma resposta parcial). Fatores confundindo incluem o aparecimento de esclerose em uma área que era anteriormente normal. Após uma terapêutica bem sucedida para a doença metastática, é provável que os processos de cicatrização da nova formação óssea provoquem um aumento inicial da captação de marcadores e que os exames efectuados durante esta fase revelem um aumento da produção de novos ossos e da absorção de isótopos diminuam gradualmente.33