Este é um multicêntrico RCT comunicado de acordo com o Protocolo Padrão de Itens: Recomendações para as orientações relativas aos ensaios intervencionais (SPIRIT) [ver Quadro 1 (SPIRIT table) e Ficheiro adicional 1 (SPIRIT checklist)]. O julgamento foi concedido a aprovação ética pelo Comitê de ética de pesquisa do Centro Médico Acadêmico (METC 2013_346). O ensaio está registado no Registo Nacional de ensaios dos Países Baixos (número do ensaio: NTR4499) e na Base de Dados Europeia de ensaios clínicos (número EudraCT: 2013-004918-18). Todos os participantes assinarão o consentimento informado antes da participação. O estudo está sendo realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e de acordo com a Lei de Pesquisa Médica envolvendo indivíduos humanos (OMM) e outras diretrizes, regulamentos e atos relevantes.

os Participantes

os Pacientes serão recrutados do ambulatório de clínicas departamento de Dermatologia do Centro Médico Académico (AMC) Amesterdão, Erasmus University Medical Center (EMC) de Roterdão, e o Radboud University Medical Center (RUMC) Nijmegen. Além disso, outros dermatologistas serão contatados para recrutar e encaminhar pacientes elegíveis para os centros participantes. Os participantes devem cumprir os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão (Quadro 2) para participar. Estes critérios serão avaliados na visita de rastreio. Os potenciais Participantes que forem considerados inelegíveis no rastreio serão autorizados a efectuar uma segunda visita de rastreio se a razão da inelegibilidade for um estatuto temporário (por exemplo, tuberculose latente).

Intervenções

Todos os pacientes recebem adalimumabe 40 mg por via subcutânea, a cada duas semanas a partir de 1 semana depois de um carregamento de dose de 80 mg e serão randomizados 1:1 para receber oral MTX 10 mg semanal (combinação de grupo) ou sem adição de MTX (monoterapia grupo). A terapêutica com MTX será iniciada 2 semanas antes da terapêutica com adalimumab e a administração será seguida de ácido fólico 5 mg 24 horas após a ingestão de MTX (Ver Tabela 1).

Em caso de toxicidade MTX (ex. a dose pode ser em pausa (por um máximo de 2 semanas até quatro vezes durante todo o estudo) ou pode ser ajustada para 7, 5 mg. Além disso, os doentes podem mudar de administração oral para subcutânea. Em caso de toxicidade ou intolerância ao adalimumab, a dose pode ser em pausa (durante um máximo de 2 semanas até quatro vezes durante todo o estudo).durante todo o estudo, não são permitidos fármacos anti-psoriáticos sistémicos para o tratamento, para além da medicação do estudo (Tabela 3). = = Ver também = = = = Ligações externas = = para controlar a actividade intolerável da psoríase), pode ser fornecido tratamento de emergência com corticosteróides tópicos, derivados da vitamina D (calcipotriol/betametasona ou calcitriol), ou inibidores da calcineurina, para estudo em doentes ao critério do investigador após o início do estudo e até à semana 145 (fim do estudo) (tabela 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. A cada paciente consecutivo será atribuído um número de aleatorização de acordo com uma lista de aleatorização gerada por computador (ALEA) usando tamanhos de blocos aleatórios de 2, 4, 6, e 8 para garantir ocultação de alocação. A aleatorização é estratificada para o estado de exposição do bloqueador-TNFa, de modo a alcançar equilíbrio relativamente à exposição anterior do bloqueador-TNFa na população do estudo.este estudo é cegado pelo observador. O observador (avaliador dos resultados) realizará avaliações dos resultados clínicos da gravidade da doença (Índice de gravidade e área da psoríase (PASI) e avaliação global do investigador (IGA) em cada visita de estudo. O clínico realiza todos os outros procedimentos de estudo e não está cego. Tanto o clínico como o participante conhecem a alocação de tratamento; como tal, não são necessárias medidas especiais para permitir a quebra dos códigos de tratamento. No entanto, a alocação do tratamento não será revelada ao médico recrutador até que os detalhes dos participantes e as principais variáveis de estratificação tenham sido irrevogavelmente inseridos no site de aleatorização baseado na web.

Endpoints

o resultado primário é a sobrevivência do fármaco adalimumab (número de doentes ainda em tratamento com adalimumab) na semana 49.os resultados secundários são os seguintes::

• Adalimumab de drogas sobrevivência (número de pacientes ainda em adalimumab tratamento) na semana 145

• Proporção de pacientes que atingem o tratamento goalsFootnote 1 na semana 13, semana 25, semana 49, e semana 145

• Proporção de pacientes alcançar PASI 75 em semanas 49 e 145

• Proporção de pacientes alcançar IGA clara ou quase limpo em semanas 49 e 145

• Significa melhoria no PASI em semanas 49 e 145

• Proporção de pacientes com a PGA clara ou quase limpo em semanas 49 e 145

• Significar melhoria na Dermatologia Índice de Qualidade de Vida (DLQI) e Skindex em semanas 49 e 145

• Proporção de pacientes com (graves) de eventos adversos em semanas 49 e 145

• Proporção de pacientes com alterações no laboratório de avaliações semanas 49 e 145

• Proporção de pacientes com (n, baixa ou alta) os níveis de anticorpos em semanas 49 e 145

• Mediana adalimumab calha concentrações (mg/L) em semanas 49 e 145

• a Correlação entre polimorfismos genéticos e adalimumabe resposta

Procedimentos e avaliações

os Pacientes visitará a clínica ambulatorial na triagem, linha de base, semana 5, semana 13, e a cada 12 semanas depois até a conclusão do estudo (semanas 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (Quadro 1). Durante cada visita será recolhida uma variedade de parâmetros para avaliar a eficácia, incluindo os resultados obtidos pelo médico (PASI/IGA (estática; escala 0 – 4 )) e pelo doente (avaliação global notificada pelo doente (PGA estática; escala 0-4). A avaliação da qualidade de vida será realizada utilizando questionários Skindex e DLQI. A segurança será avaliada avaliando a incidência de acontecimentos adversos (graves), obtendo uma história médica detalhada, exame físico completo, sinais vitais, testes laboratoriais clínicos e exame de urina (incluindo testes de gravidez para mulheres em idade fértil no rastreio). Medicação concomitante e procedimentos médicos serão coletados desde a obtenção de consentimento informado até o final do estudo. Os doentes receberão um diário no qual registarão as datas de administração de adalimumab (e MTX no grupo de associação), quaisquer alterações no seu estado de saúde e/ou alterações na medicação concomitante utilizada. O investigador local analisa o diário para determinar a adesão ao fármaco e a incidência e o tipo de acontecimentos adversos. Foi criado um Comité independente de monitorização da segurança dos dados (DSMB) para rever periodicamente os dados de eficácia e segurança de uma forma não ligada.em cada visita serão colhidas amostras de sangue (as amostras de soro são recolhidas imediatamente antes da administração de adalimumab (janela de 3 dias) para assegurar a determinação exacta dos níveis séricos através dos níveis) para monitorizar a segurança do fármaco, determinar a imunogenicidade contra adalimumab e medir os níveis séricos de adalimumab através dos níveis. As amostras para preparação do soro são mantidas à temperatura ambiente durante 1 A 2 horas, para coagulação, seguidas de centrifugação a 3000 RPM durante 15 minutos à temperatura ambiente. O sobrenadante é recolhido, aliquotado e armazenado a -20 °C até nova utilização. Os níveis séricos de Adalimumab serão determinados utilizando um doseamento imunoabsorvente sem ligação enzimática comercial (ELISA, Sanquin, Amesterdão, Países Baixos). A detecção de anticorpos anti-adalimumab será efectuada através de um radioimunoensaio (Sanquin). O teste de anticorpos será considerado positivo quando a concentração de anticorpos exceder 12 UA / mL. As concentrações entre 12 e 100 UA/mL serão consideradas títulos baixos de anticorpos; as concentrações acima de 100 UA/mL serão consideradas títulos elevados de anticorpos .além disso, uma única amostra de sangue será colhida no rastreio do qual o ADN será recolhido e armazenado a -80 °C. Como o interesse científico neste campo está actualmente a aumentar, a análise do ADN será realizada com base na acumulação de dados obtidos a partir de estudos farmacogenéticos (em curso).

A Justificação do tamanho da amostra

um total de 84 doentes (aleatorizados 1:1 para MTX concomitante ou sem MTX) dará ao estudo pelo menos 80% de potência a um nível de significância de 0, 05 lados utilizando um teste Qui-quadrado de duas amostras para detectar uma diferença de 28% na sobrevivência do fármaco na semana 49. Pretendemos inscrever 93 pacientes para permitir uma perda de aproximadamente 10% para acompanhamento. Estes cálculos foram realizados utilizando Nquery 6.0.2. Devido à ausência de dados numa população de psoríase, a diferença clinicamente relevante esperada na sobrevivência do fármaco entre ambos os grupos de tratamento foi posta em hipótese com base em estudos realizados em doentes com ar. Estima-se que a prevalência da formação de anticorpos anti-fármacos (clinicamente relevante) seja de 45% em doentes com adalimumab em monoterapia (uma percentagem semelhante é encontrada em doentes com psoríase e cerca de 17% em doentes com adalimumab com dose baixa (5-10 mg) MTX após 49 semanas . Foi demonstrada uma correlação clara entre a formação de anticorpos e a falência do tratamento (com subsequente interrupção do tratamento) em doentes tratados com adalimumab . Com base nestes dados, estima-se que a sobrevivência do fármaco seja de 83% (100 menos 17) para o grupo experimental e de 55% (100 menos 45) para o grupo de controlo após 49 semanas de acompanhamento.

análise estatística

a análise primária será conduzida sobre a população intenção-de-tratar, incluindo todos os participantes randomizados nos grupos aos quais foram randomizados. Uma população por protocolo (excluindo as principais violações do protocolo) será usada para verificar a robustez das análises primárias. A população de segurança consistirá em todos os doentes que recebem pelo menos uma dose do fármaco em estudo.os acontecimentos adversos serão codificados de acordo com o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) adverse event classification. A incidência global de acontecimentos adversos (graves) e o número e proporção de doentes que notificaram tais acontecimentos serão resumidos por grupo de tratamento.as diferenças nos resultados dicotómicos entre os dois grupos de estudo serão analisadas utilizando o teste Qui-quadrado ou o teste exato de Fisher quando as frequências esperadas de células forem inferiores a 5. Expressaremos as diferenças na sobrevivência do fármaco como diferenças absolutas e riscos relativos, com intervalos de confiança associados a 95%, sendo o grupo tratado com adalimumab em monoterapia a referência. Caso os pacientes se percam para acompanhar durante o período de estudo, analisaremos esses dados por meio de análise de sobrevivência. Vamos construir curvas de sobrevivência cumulativas (método Kaplan-Meier) para os grupos de tratamento, e estas curvas serão comparadas usando o teste log-rank. As estatísticas de análise única de variância serão calculadas para comparar medidas de resultado contínuo entre grupos.não existem análises intercalares formais planeadas, mas os relatórios de progresso sobre todas as questões de dados são apresentados ao DSMB.o recrutamento de doentes teve início em Março de 2014 e está actualmente em curso. Com base na nossa experiência até agora, o recrutamento é limitado por dois factores principais: utilização prévia de adalimumab e intolerabilidade ou toxicidade para MTX no passado.

além disso, a actividade da doença em doentes que são transitados de outro biológico é frequentemente suprimida (<PASI 8). Para alargar a área geográfica em que os doentes podem participar no estudo e aumentar o recrutamento de doentes, foram activados três hospitais adicionais para recrutamento de doentes: Amphia Hospital (Breda) e Bravis Hospital (Bergen op Zoom), nos Países Baixos, e Ghent University Hospital, na Bélgica.