Cimetidina: Uma revisão de desenvolvimentos recentes e relatórios cutâneas em medicina Noé Scheinfeld, MD Dermatology Online Journal 9(2): 4

Departamento de Dermatologia do St. Luke’s-Roosevelt Hospital Center, em Nova York. [email protected]

Abstract

cimetidina, aprovada pela FDA para a inibição da secreção de ácido gástrico, tem sido defendida por uma série de doenças dermatológicas. O uso cutâneo e os efeitos imunológicos da cimetidina têm sido ativamente estudados nos últimos anos, e esta revisão resume a literatura acumulada desde 1997.

introdução

várias revisões avaliaram o uso de cimetidina na dermatologia na última década. Desde que a última revisão foi publicada em 2000, mais de 500 artigos foram publicados sobre cimetidina. Na verdade, a cimetidina é um medicamento de pesquisa mais ativa, e mais de 1.000 artigos sobre ela foram publicados nos últimos 5 anos. Para permitir que os dermatologistas se mantenham a par dos desenvolvimentos no uso desta medicação, esta revisão resume a literatura desde 1997 sobre os benefícios cutâneos e efeitos colaterais da cimetidina e seus efeitos imunológicos. a cimetidina é aprovada pela FDA para a redução da secreção de ácido gástrico. É usado para aliviar os sintomas de úlcera péptica, doença de refluxo gastroesofágico e erosivo, e Condições hipersecretoriais incluindo síndrome de Zollinger-Ellison e adenomas endócrinos múltiplos. Está disponível no balcão e mediante receita médica. Em dermatologia é mais comumente usado para tratar verrugas, urticária e mastocitose. a cimetidina é geralmente tomada sem efeitos adversos. Seus efeitos colaterais incluem tontura e leve sonolência (em doses de 800-1600 mg/dia), reversível estado de confusão (especialmente nos idosos com preexistente renal ou doença hepática), gastrointestinais, ginecomastia (pode ocorrer se o período de tratamento é maior do que 1 mês), reversível e dose-relacionados com o aumento de transaminases séricas, e relacionados com a dose elevações da creatinina plasmática. a cimetidina pode produzir uma inibição significativa das isoformas do citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2D6 e 3A4 P450. Destas isoformas, a inibição clinicamente significativa é mais importante com o CYP 3A4 e 1A2. Não afecta o CYP 1A1 em modelos de rato. As interacções clinicamente relevantes incluem a teofilina, a aminofilina, o metoprolol, a nifedipina e a quinidina. A interacção envolvendo os beta-bloqueadores, metoprolol e propranolol, resulta em bradicardia sinusal significativa e hipotensão. Não interage com atenolol e nadolol. Pode inibir o metabolismo da hidroxizina e a conversão da dapsona na sua hidroxilamina tóxica, efeitos que são benéficos na terapêutica dermatológica. A cimetidina Oral prolonga a absorção da claritromicina. A cimetidina foi examinada quanto às suas propriedades antimalares na presença ou ausência de cloroquina ou pirimetamina, tendo-se verificado ser sinérgica com elas. Parece que a cimetidina é segura durante a gravidez.

Imunologia

cimetidina tem efeitos imunomodulatórios que incluem células T do bloqueador e facilitam a imunidade mediada pelas células (CMI). A regulação induzida pela histamina da produção de IL-6 e IL-8, no entanto, pode ser completamente revogada por uma combinação de pirilamina e cimetidina. Em doentes com rinite alérgica, a cimetidina diminui o número de linfócitos CD4+ e aumenta o número de linfócitos CD8+. A cimetidina e a famotidina reduzem ligeiramente a produção de neutrófilos O2 – ou H2O2 de uma forma dependente da dose, embora a ranitidina não consiga fazê-lo. A cimetidina inibe a produção de nitrato associado ao óxido nítrico num modelo de inflamação do tecido mole do cavalo. Diminui a produção de interleucina 6 pelos queratinócitos humanos. Pode bloquear a proliferação celular e a transcrição do gene c-fox. Também pode ter um papel na supressão de reacções de hipersensibilidade retardada. O papel exacto que estes efeitos imunológicos desempenham no tratamento da doença clínica ainda não foi definido.

verrugas comuns em adultos

nos últimos 5 anos, foram finalmente realizados estudos em dupla ocultação, controlados com placebo, sobre a cimetidina no tratamento de verrugas comuns. Estes estudos mostraram ser ineficazes; esta ineficácia é mostrada mais claramente em adultos. Alguns ainda advogam a consideração de seu uso em uma dose de 40 mg/kg/dia, mas a maioria dos revisores não. o papel da cimetidina nas crianças é uma questão mais aberta. Num estudo aberto de 3 meses com 47 doentes com verrugas virais múltiplas, nongenitais, que foram tratados com cimetidina oral, 56% das crianças foram depuradas e 44% dos adultos foram depuradas. No entanto, num estudo controlado com placebo, a sua eficácia não foi estatisticamente superior à do placebo, embora tenha sido sugerida uma tendência para a eficácia em indivíduos mais jovens. Além disso, um estudo prospectivo, aleatorizado e controlado de 40 pacientes (62% menos de 15 anos de idade) produziu resultados negativos. Assim, nos casos em que o uso de medicamentos tópicos não é possível, cimetidina ainda pode ter um papel no tratamento de verrugas em crianças. Curiosamente, contudo, um caso recentemente relatado descreveu uma melhoria acentuada num rapaz de 16 anos com epidermodiplasia após três meses de cimetidina oral a 40 mg/kg/dia. Não ocorreu recidiva durante um período de acompanhamento de seis meses. uma via promissora para o uso de cimetidina no tratamento de verrugas está em conjunto com outras terapêuticas. Parsad et al. relataram que um regime de associação de cimetidina e levamisol é superior à cimetidina em monoterapia no tratamento de verrugas em adultos e em crianças. O levamisol é um imunomodulador aprovado pela FDA para utilização com 5-fluorouracilo no tratamento do cancro do cólon. O uso original do levamisol foi como um antihelmintico.

verrugas genitais e papilomatose

cimetidina demonstrou ser útil no tratamento de condylomata acuminata e papilomatose. Quatro crianças tratadas com condilomata acuminata extensa das áreas genital e perigenital foram tratadas com cimetidina 30-40 mg/kg; observou-se a remoção dos seus condilomata 24 meses após o tratamento. A cimetidina foi eficaz no tratamento da papilomatose respiratória recorrente e da papilomatose conjuntival recalcitrante e difusa.

Molluscum contagiosum

Molluscum contagiosum, uma doença comum em crianças, causada por um vírus da varíola, foi tratada com cimetidina. Com uma dose de 30-40 mg / kg / dia, foi utilizado como tratamento para crianças e adultos. Em dois doentes, um com 60 lesões e o outro com 200 lesões, a cimetidina com 40 mg/kg/dia em quatro doses divididas durante seis semanas eliminou todas as lesões. No entanto, outros estudos consideram-no ineficaz. Não há evidência de Estudos em dupla ocultação, controlados com placebo, de que a cimetidina liberte o molluscum contagiosum.

a urticária e outras doenças mediadas por mastócitos

cimetidina parece ter um papel no tratamento da urticária idopática crónica e de outros tipos de urticária, quando utilizada em combinação com vários bloqueadores H1. Para o dermatógrafo sintomático, a combinação de um anti-histamínico com um antagonista H2, como a clorfeniramina e a cimetidina, parece ser eficaz. A cimetidina pode também aumentar o tempo de latência da urticária induzida pelo calor. Parece que um regime de combinação de bloqueadores H1, bloqueadores H2 e estabilizadores de mastócitos dá alívio parcial aos doentes com mastocitose. A intoxicação por peixe Scombroid foi tratada com sucesso com cimetidina.

Melanoma

devido à sua função como imunomodulador, pesquisadores têm usado cimetidina em pesquisas sobre melanoma. Em cavalos, tem sido usado para tratar melanoma, embora nenhum benefício foi encontrado. Em ratinhos imunodeficientes com linhas celulares de melanoma transplantados, a administração de cimetidina combinada com tamoxifeno parece diminuir o crescimento do melanoma. Note-se que o levamisol, acima mencionado, foi amplamente avaliado como um imunomodulador para melhorar o melanoma sem efeito significativo.

dermatoses eosinofílicas

várias dermatoses eosinofílicas responderam à cimeditina. Foi bem sucedido quando utilizado para a fascista eosinofílica (no entanto, após um curso de 5 meses foi descontinuado devido a efeitos secundários). Foi utilizado no tratamento de foliculite pustular eosinofílica em crianças. Os efeitos benéficos podem resultar da inter-relação da histamina, mastócitos e eosinófilos em alergias e doenças alérgicas.

efeitos cutâneos: prurido e integridade da pele

cimetidina foi útil no tratamento do prurido após uma lesão por queimadura. Num estudo de controlo do efeito de medicamentos tópicos, uma associação de cetirizina-cimetidina demonstrou uma melhoria dramática às 1 e 6 horas e uma melhoria moderada às 12 horas após a administração inicial do medicamento, quando comparada com uma associação de difenidramina-placebo. A cimetidina Oral acelerou a recuperação da função da barreira cutânea após interrupção num ambiente seco, mas a histamina e o agonista do receptor da histamina H2, dimaprit, atrasaram a reparação da barreira. a cimetidina tem um papel valioso no tratamento da síndrome de PFAPA. Num estudo, foi uma terapia de primeira linha eficaz para PFAPA com 20 mg/kg / dia, curando 49 de 83 doentes. Em alternativa, outras autoridades afirmam que os glucocorticóides são os mais eficazes no controlo dos sintomas. A amassilectomia e o tratamento com cimetidina foram associados a remissão num pequeno número de doentes. Num outro estudo com 8 crianças, a cimetidina foi eficaz sem efeitos secundários. a porfiria aguda intermitente a cimetidina foi sugerida como tratamento para porfiria aguda intermitente. Seu papel parece ser como um tratamento de segunda linha para a hemina intravenosa, que é caro, mas parece ser mais eficaz do que o aumento da ingestão de carboidratos. Com uma dose de 800 mg / dia, a cimetidina pode também ter um papel na profilaxia de episódios agudos, mantendo uma supressão basal da actividade da ALA-sintase.

inibição da toxicidade da dapsona

uma das utilizações mais importantes da cimetidina na terapêutica dermatológica é a redução da indução da dapsona da metemoglobinemia. A cimetidina reduz a oxidação hepática da dapsona à hidroxilamina, limitando assim a formação de metemoglobinemia. Esta estratégia permite a manutenção de doses diárias mais elevadas de dapsona, por vezes mesmo superiores a 200 mg. Num estudo, a co-administração de cimetidina com dapsona manteve os níveis de meta-hemoglobina 30% abaixo dos valores de controlo durante quase três meses. Oito doentes com dermatite herpetiforme, doença de IgA linear ou foliculite decalvans, que estavam em terapêutica prolongada com dapsona (50-100 mg por dia), adicionaram cimetidina, 1, 6 g por dia, durante três meses. O seu nível médio de meta-hemoglobina diminuiu de um valor inicial de 5, 5 g/dl para 3, 9 g/dl na terceira semana. Os valores permaneceram baixos até à Semana 12, altura em que se verificou um regresso aos valores basais. Não houve alteração no nível de hemoglobina a partir do valor basal (média 12.7 g / dl) durante o tratamento com cimetidina. No entanto, houve uma queda significativa na pontuação analógica visual para dores de cabeça. Os doentes também notificaram uma diminuição significativa na letargia. Estas melhorias não foram associadas a qualquer deterioração no controlo das várias afecções cutâneas. Resultados semelhantes foram obtidos num estudo anterior em doentes com dermatite herpetiforme.

em ratos, a cimetidina demonstrou ser mais eficaz do que a ranitidina ou a famotidina na inibição reversível da via metabólica tóxica que produz o metabolito hidroxilamina da dapsona. A cimetidina também não pareceu inibir as vias de desintoxicação da dapsona ou da acetilação citosólica devido à sua maior afinidade para o citocromo P-450.

efeitos secundários cutâneos

apesar do seu uso frequente, a cimetidina tem poucos efeitos secundários cutâneos. Pode causar uma reacção de hipersensibilidade retardada e uma erupção causada por drogas fixas. Foi referido que precipita eritema multiforme e necrólise epidérmica tóxica. Foi notificada reacção cruzada com famotidina para induzir eritema multiforme nos casos em que já ocorreu eritema multiforme relacionado com cimetidina.

conclusões

cimetidina tem ainda de ser provado ser uma monoterapia eficaz para doenças dermatológicas. Parece que a cimetidina é provavelmente mais eficaz quando utilizada em conjunto com outros medicamentos. Da mesma forma que o levamisol eventualmente foi provado ser um medicamento secundário eficaz, juntamente com 5-fluorouracilo no tratamento do cancro do cólon, a cimetidina provavelmente será provada útil fora do seu uso como antiácido. Utilizações promissoras incluem o tratamento da urticária em conjunto com outros anti-histamínicos, e o tratamento de verrugas em conjunto com levamisol. Além disso, o efeito inibitório da cimetidina no metabolismo da dapsona, cloroquina e pirimetamina pode ajudar a terapia dermatológica, mantendo os níveis de medicação e diminuindo a toxicidade. Os efeitos imunomoduladores múltiplos da cimetidina são significativos mas pouco compreendidos. À medida que os seus efeitos imunológicos forem elucidados, surgirão novos usos. 1. Aram H. cimetidina em dermatologia. Int J Dermatol 1987; 26: 161-6.
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