Ataxia

Ataxia é definida como uma falta de coordenação de movimentos (irregular caráter de movimento ou postura, dysmetria, dyssynergia, dysdiadochokinesia, dysartria, distúrbios oculomotores). Ataxia hereditária resulta de neurodegeneração da medula espinhal (ataxia de Friedreich) ou cerebelo (ataxia–telangiectasia, doença de Picareta de Niemann, síndrome de Marinesco–Sjögren), com a maioria dos casos apresentando ambos em certa medida (ataxia espinocerebelar) . A ataxia da marcha pode também ser secundária à disfunção sensorial periférica . A ataxia cerebelar ocorre frequentemente em doenças metabólicas neurodegenerativas e hereditárias.

O herdada cerebelar ataxias (CAs) são um grupo geneticamente heterogéneo de doenças neurodegenerativas, incluindo, pelo menos, 37 autossómica dominante CAs, mais de 20 autossômica recessiva CAs, X-linked ataxias, e de várias formas de ataxia associada a defeitos mitocondriais . Vários tipos de mutação foram identificados—repita expansões na codificação (CAG—polyglutamine) ou noncoding (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) partes de genes, mutações com perda de sentido, deleções, duplicações, e emendas e truncar mutações . Mutações causativas para atrofia cerebelar e ataxia foram encontradas em mais de 150 genes . O CAs hereditário pode apresentar-se como uma síndrome cerebelar isolada ou estar associado a um espectro de sintomas neurológicos (síndrome piramidal ou extrapiramidal, neuropatia periférica, disfunção cognitiva, convulsões) .Ataxia pode também acompanhar doenças metabólicas hereditárias (por exemplo, doença de Niemann Pick Tipo C, doença de Wilson, doença de Refsum, doenças congénitas de glicosilação) . Ataxia-telangiectasia é causada por um defeito no gene ATM, que codifica uma proteína detectando quebras de dupla cadeia de DNA, sendo responsável pela reparação do DNA. ATM é um gene enorme com 66 exons. Devido aos fenótipos sobrepostos, o diagnóstico apropriado da doença relacionada com ataxia é difícil. NGS é uma poderosa ferramenta de diagnóstico para distúrbios neurológicos com Ataxia concomitante.; no entanto, tem limitações devido à sua fraca capacidade de sequenciar expansões repetitivas de DNA, tais como os repetidores de poliglutamina que são comuns em atáxias espinocerebelares . Como ilustração, Friedreich ataxia é causada por repetições GAA expandidas no primeiro intrão do gene FXN, que está localizado no cromossomo 9 e codifica a proteína frataxina. A mutação causa silenciamento genético e leva a deficiência funcional frataxina. Tais expansões repetidas podem ser facilmente testadas usando métodos padrão de PCR . Németh et al. utilizou o NGS para diagnosticar 50 doentes com ataxia que não tinham sido previamente diagnosticados . As sequências de flanqueamento intrônico exônico e de 25-bp de 118 genes foram selecionadas. A taxa de detecção foi de 18% e variou de 8,3% nos adultos com doença progressiva de início adulto a 40% nos adultos com infância ou início da adolescência . O grupo não diagnosticado incluiu doentes com CNVs e maiores supressões/inserções . Ohba et al. realizou o teste WES em 25 pacientes de 23 famílias com atrofia cerebelar e/ou vermis de origem desconhecida . Eles identificaram 15 mutações patológicas em sete genes em nove famílias. Num doente foi notificado um fenótipo ligeiro atípico da síndrome de Zellweger, sem anomalias na matéria branca, causado por mutações PEX16 . Lines et al. realizou WES em três irmãos adultos com atrofia cerebelar de início juvenil progressiva e ataxia acompanhada por deficiência intelectual, perda auditiva, hipogonadismo e neuropatia sensorimotora desmielinizante . O curso desta doença é geralmente grave, com início na infância. A elevação de ácidos gordos de cadeia muito longa é uma característica muito característica desta doença. Nos doentes examinados, foram identificadas mutações causativas heterozigóticas na HSD17B4, que codificam a Proteína d-bifuncional peroxisómica, pelo WES . Os relatórios acima provam que NGS é um método de escolha para doenças neurometabólicas com um curso atípico. No entanto, a seleção de um grande painel de genes e WES ou mesmo WGS em ataxias de origem desconhecida é justificada .a maioria das ataxias autossómicas dominantes pertencem ao grupo das ataxias espinocerebelares (SCAs) e ataxias episódicas. Os SCAs são clinicamente e geneticamente heterogéneos. Uma característica comum é a disfunção do cerebelo . A classificação do SCAs baseia-se em descobertas genéticas (SCA1 a SCA38 com os números 9 e 24 vagos) . Outros distúrbios autossômicos dominantes com ataxia são atrofia dentatorubropallidoluysiana, desaparecimento da matéria branca, doença de Alexander, e doença de Huntington. O SCA35 foi o primeiro ataxia dominante a ser identificado através do WES. Foram notificadas mutações de Missense no gene da transglutaminase cerebral (TGM6) em duas famílias . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . O mesmo fenótipo da ataxia cerebelar autossómica recessiva (AR) pode ser devido a variantes diferentes; por outro lado, mutações no mesmo gene AR CA podem ser responsáveis por fenótipos distintos; ambas as condições causam dificuldades de diagnóstico . Combinando a análise de ligação baseada na matriz SNP e a ressequenciação orientada de sequências relevantes no intervalo de ligação com a utilização de NGS, Vermeer et al. identificou uma mutação no gene ANO10 em doentes com ar CA, nistagmo depressivo e envolvimento de neurónios motores inferiores . Doi et al., usando WES, identificou uma mutação homozigótica do missense no SYT14 codificando sinaptotagmin XIV em dois pacientes com ar CA . Eles também analisaram a expressão do mRNA SYT14 no tecido cerebral humano fetal e adulto e mostraram que o SYT14 está localizado em células de Purkinje do cerebelo . Além disso, WES permitiu a identificação de uma mutação STUB1 em dois pacientes com síndrome de Gordon Holmes—uma doença neurodegenerativa rara com ataxia e hipogonadismo . Até agora, esta doença tem sido associada a mutação no gene E3 ligase RNF216 e deubiquitinase gene OTUD4. Estes autores demonstraram que a mutação STUB1 causa uma perda de função do CHIP (c-terminus da proteína interagindo HSC70) atuando como uma cochaperona molecular, chaperona autônoma, e ubiquitin E3 ligase . Quatro grupos de pesquisa encontraram variantes STUB1 em famílias com ar CA com e sem distúrbios hormonais . Estes estudos mostram um papel significativo para WES na compreensão dos mecanismos patomecânicos da neurodegeneração.a Ataxia pode também estar associada a certas doenças relacionadas com o X. Este grupo inclui síndrome de X frágil, síndrome de ataxia tremor e adrenomieloneuropatia .

As ataxias mais frequentes associadas a mutações do ADN mitocondrial são a encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais; epilepsia mioclónica com fibras vermelhas esfarrapadas; neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa; e síndromes de Kearns-Sayre. Uma das doenças mitocondriais mais comuns com ataxia dos primeiros anos de vida é a síndrome de Leigh. A heterogeneidade genética na síndrome de Leigh inclui subunidades do complexo da cadeia de transporte de electrões mitocondrial, mutação SURF1, défices na coenzima Q10 e no complexo de desidrogenase piruvato (OMIM 256000), e síndrome semelhante a Leigh com mutação SERAC1 (OMIM 614739).de acordo com as evidências acima, a seleção de um painel genético para sequenciamento direcionado em ataxias não é fácil devido à sua heterogeneidade. Além disso, a NGS não detecta expansões repetitivas de trinucleótidos que estão subjacentes à maioria dos SCAs, autossômicos recessivos Friedreich ataxia, e uma variedade de outras formas hereditárias de ataxia. Sem dúvida, um painel NGS deve incluir doenças metabólicas com ataxia, doenças mitocondriais e genes expressos no cerebelo. A Federação Europeia das Sociedades neurológicas propôs orientações para ensaios genéticos para doentes com Ataxia .