ensaios clínicos

infecções por Herpes zoster.

duas doses de valaciclovir foram comparadas com aciclovir num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, em doentes imunocompetentes com idade igual ou superior a 50 anos com herpes zoster (n = 1141). Todos os doentes foram tratados no período de 72 horas após o aparecimento da erupção cutânea. Valaciclovir 1 g três vezes ao dia, por sete dias alcançado estatisticamente significativas reduções na duração da zoster associado a dor (que é a soma da dor aguda e o neuralgia postherpetic) e na duração do postherpetic neuralgia quando comparado com aciclovir (ver Tabela 1). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os três tratamentos para a resolução da erupção cutânea.
não houve diferença significativa na duração da dor associada ao herpes zoster quando o tratamento foi iniciado em 48 ou 72 horas. Verificou-se que os doentes tratados nas 48 horas seguintes ao início do erupção cutânea apresentavam taxas de cicatrização mais rápidas, avaliadas pela duração da formação de novas lesões e pelo tempo de pulverização ou cicatrização de 50% ou mais das lesões. Assim, ganha-se maior benefício se a droga for iniciada dentro de 48 horas (Ver Figura 1).
num segundo ensaio controlado com placebo em doentes com menos de 50 anos de idade (n = 399), A demonstração de eficácia foi restringida a uma pequena diminuição no tempo médio até à cessação da nova formação de lesões. Não foram demonstrados efeitos significativos para outros resultados do herpes zoster neste grupo etário. No entanto, os doentes mais jovens ocasionais com herpes zoster grave podem beneficiar da terapêutica com valaciclovir. Herpes zoster é geralmente uma condição mais suave em pacientes mais jovens.no herpes zoster oftálmico, o aciclovir oral demonstrou reduzir a incidência de queratite estromal e tanto a incidência como a gravidade da uveíte anterior, mas não outras complicações oculares ou dor aguda. A dose recomendada de valaciclovir produz concentrações plasmáticas de aciclovir superiores às associadas a estes efeitos benéficos.

herpes labialis.

foram realizados dois ensaios clínicos em dupla ocultação, controlados com placebo, em 1856, adultos e adolescentes imunocompetentes saudáveis (≥ 12 anos de idade) com história de úlceras Frias recorrentes. Os doentes iniciaram a terapêutica com os primeiros sintomas e antes de quaisquer sinais de uma dor fria. A maioria dos doentes iniciou o tratamento duas horas após o início dos sintomas.os dois ensaios investigaram a duração clínica do episódio e prevenção / bloqueio do desenvolvimento de lesões dolorosas Frias como objectivos primários e secundários diametralmente opostos.os doentes foram aleatorizados em três grupos: valaciclovir 2 g duas vezes por dia durante um dia ou valaciclovir 2 g duas vezes por dia durante um dia, seguido de 1 g duas vezes por dia no dia 2, ou placebo em ambos os dias.uma análise integrada de ambos os ensaios mostrou uma prevenção/ bloqueio estatisticamente significativo do aparecimento de lesões em 44% dos doentes em terapêutica de um dia, em comparação com 37% dos doentes que receberam placebo. A duração média das feridas de frio na análise integrada mostrou uma redução significativa na duração de aproximadamente um dia quando comparada com o placebo. A ITT população mostrou a duração média dos episódios foi de 6,2 dias no grupo placebo, e de 5,2 dias, em um único dia de grupo, dando um tratamento de diferença de -1.0 dia (intervalo de confiança (CI) -1.4, -0.6).os resultados de um único estudo mostraram que a duração média dos episódios de dor fria foi aproximadamente um dia mais Curta nos indivíduos tratados quando comparada com o placebo. Para a população ITT, quando testado como o endpoint primário, a duração média dos episódios foi de 6,1 dias no grupo placebo e de 5,0 dias, em um único dia de grupo, dando um tratamento de diferença de -1.1 dias (CI -1.6, -0.6). Quando testado como secundário ponto de extremidade, para a população ITT, a duração média dos episódios foi de 6,3 dias no grupo placebo e de 5,3 dias, em um único dia de grupo, dando um tratamento de diferença de -1.0 dias (CI -1.5, -0.5).o aparecimento de lesões foi prevenido em 43-44% dos doentes tratados com valaciclovir num dia, em comparação com 35-38% dos doentes tratados com placebo. Não se observou diferença significativa entre os indivíduos que receberam valaciclovir ou placebo na prevenção da progressão de lesões dolorosas Frias para além do Estadio papular, quando testados como o objectivo primário ou Secundário.

não existem dados sobre a eficácia do tratamento iniciado após o desenvolvimento de sinais clínicos de uma ferida fria, ou seja, púrpura, vesícula ou úlcera. O regime de dois dias não proporcionou benefícios adicionais durante o regime de um dia.os dados são baseados no tratamento de um único episódio de herpes labialis.tratamento agudo de infecções por herpes simplex (HSV) iniciais e recorrentes. foram realizados quatro ensaios multicêntricos, randomizados, duplamente cegos, em adultos com infecções por herpes simplex. Estes estudos incluíram um total de 3569 doentes tratados, dos quais 1941 receberam valaciclovir.

infecções iniciais por herpes simplex genital.

Um estudo comparou valaciclovir (1000 mg duas vezes por dia) com aciclovir (200 mg cinco vezes por dia), administrado durante dez dias em doentes imunocompetentes com herpes genital inicial (episódio primário ou primeiro). Os doentes foram submetidos à clínica para tratamento no período de 72 horas após os primeiros sinais ou sintomas de herpes genital.os doentes foram aleatorizados para receber valaciclovir (n = 323) ou Zovirax (n = 320) durante dez dias. O tempo mediano para a cicatrização da lesão foi de nove dias em cada grupo de tratamento. O tempo mediano até à interrupção da disseminação viral foi de três dias em cada grupo de tratamento. O tempo mediano para interrupção da dor foi de cinco dias em cada grupo de tratamento.infecções recorrentes por herpes genital simplex. os outros três estudos incluíram doentes imunocompetentes com antecedentes de infecções recorrentes por herpes genital. Estes estudos compararam valaciclovir (1000 mg e/ou 500 mg duas vezes por dia) com aciclovir (200 mg cinco vezes por dia) e/ou placebo, administrados durante cinco dias. Os doentes auto-iniciaram a terapêutica 24 horas após o primeiro sinal ou sintoma de um episódio recorrente de herpes genital.os objectivos primários de eficácia em cada estudo foram: Tempo de cicatrização da lesão e dor/ desconforto; proporção de doentes nos quais foram evitadas lesões (lesões abortadas); diminuição viral.num estudo, os doentes foram aleatorizados para receber cinco dias de tratamento com valaciclovir 500 mg duas vezes por dia (n = 360) ou placebo (n = 259).duração das lesões. A mediana do tempo até à cicatrização da lesão foi de quatro dias no grupo tratado com valaciclovir 500 mg versus seis dias no grupo placebo.

cessação da disseminação viral.

A mediana do tempo até à interrupção da redução viral em doentes com pelo menos uma cultura positiva (42% da população total do estudo) foi de dois dias no grupo a receber valaciclovir 500 mg versus quatro dias no grupo placebo.

cessação da dor.

A mediana do tempo até à cessação da dor foi de três dias no grupo tratado com valaciclovir 500 mg versus quatro dias no grupo placebo. Os resultados que sustentam a eficácia foram replicados nos outros dois estudos.prevenção do desenvolvimento da lesão (episódios abortados).a análise conjunta dos três estudos mostrou também que a utilização de valaciclovir em doentes que auto-iniciaram o tratamento no prodrome aumentou as hipóteses de prevenir o desenvolvimento de lesões (abortando episódios) em 31 a 44% comparativamente com o placebo.

prevenção de infecções recorrentes por herpes genital simplex virus (HSV).

foram realizados três ensaios aleatorizados, multicêntricos, duplamente cegos, para investigar a eficácia de valaciclovir na prevenção da infecção recorrente por HSV genital. Dois estudos avaliaram a doença em indivíduos imunocompetentes, enquanto o terceiro avaliou uma população imunocomprometida (infectada pelo VIH).

doentes imunocompetentes.

os dois ensaios realizados em doentes imunocompetentes incluíram um total de 1861 doentes, dos quais 1366 receberam valaciclovir durante 52 semanas. O parâmetro de avaliação final primário em ambos os ensaios foi definido como a primeira recorrência clínica da infecção por HSV, e a proporção sem recorrência ao fim de 12 meses foi outro parâmetro de avaliação final. No estudo BQRT/95/0026, o tratamento uma vez por dia com valaciclovir 500 mg foi comparado com placebo em doentes com uma história de, pelo menos, oito recorrências por ano. A recorrência clínica foi definida como lesões que atingiram a fase papule/ vesícula, e valaciclovir atrasou ou preveniu 85% das recorrências em comparação com o placebo.o estudo BQRT / 96 / 0001 foi um estudo em dupla ocultação que comparou uma variedade de doses de valaciclovir e aciclovir com placebo. A recorrência clínica foi definida como lesões na fase macular / papule. Como a infecção HSV tinha sido identificada como um forte fator de prognóstico em estudos anteriores de herpes genital, a análise de subgrupo foi realizada de acordo com a história de recorrência. Os resultados das análises de riscos proporcionais (rácios de perigo e IC de 95%) para as comparações de tratamento activo com placebo obtidas dentro de cada subgrupo são apresentados na Tabela 2.
os resultados mostram que 250 mg duas vezes ao dia ofereceram a melhor eficácia clínica para a supressão das recorrências de herpes genital neste grupo de doentes. No entanto, a mesma dose diária total administrada como dose diária única (ou seja, 500 mg uma vez por dia) foi também muito eficaz, tal como confirmado no estudo BQRT/95/0026.apesar de 1000 mg diários terem sido mais eficazes do que 500 mg uma vez por dia no primeiro estudo, a diferença marginal entre os dois não justificou a exposição a longo prazo ao dobro da dose diária. A taxa de risco comparando valaciclovir 1000 mg uma vez por dia e 500 mg uma vez por dia indicou um aumento na eficácia de apenas aproximadamente 12% (taxa de risco 0, 879, IC 95% 0, 637, 1, 11).

doentes imunocomprometidos.

um terceiro estudo examinou um total de 1062 doentes imunocomprometidos (infectados pelo VIH, contagens CD4+ ≥ 100/mm3 na inclusão) dos quais 713 receberam valaciclovir (1000 mg uma vez por dia, 500 mg duas vezes por dia, 48 semanas) em comparação com 349 doentes que receberam aciclovir (400 mg duas vezes por dia, 48 semanas). O objectivo primário foi o tempo até à primeira recorrência do HSV (início das maculas/ pápulas). O estudo demonstrou que valaciclovir 500 mg duas vezes por dia é tão eficaz como o aciclovir na prevenção ou no atraso das infecções por HSV em doentes imunocomprometidos. Valaciclovir 500 mg duas vezes por dia foi significativamente mais eficaz do que valaciclovir 1000 mg uma vez por dia.

redução da transmissão do vírus herpes simplex genital.o estudo HS2AB3009 foi um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo que avaliou valaciclovir 500 mg uma vez por dia durante oito meses na prevenção da transmissão HSV-2 em casais heterossexuais monogâmicos. 1484 casais receberam tratamento com 741 parceiros-fonte a receber placebo e 743 parceiros-fonte a receber valaciclovir. Os parceiros de origem tiveram de seropositivos para o HSV-2 e têm antecedentes de herpes genital recorrente com menos de dez recorrências por ano. Os parceiros susceptíveis não podiam ser seropositivos para o HSV-2, mas podiam seropositivos para o HSV-1. Os casais foram encorajados a praticar sexo mais seguro (incluindo o uso de preservativos). O objectivo primário do estudo foi a proporção de casais que desenvolveram evidência clínica de um primeiro episódio de herpes genital HSV-2 no parceiro susceptível. A evidência clínica de um primeiro episódio foi definida como herpes genital sintomática confirmada por análise laboratorial.
Os resultados do presente estudo estabeleceu que a proporção de casais com sintomas clínicos de herpes genital, o suscetíveis parceiro foi maior no grupo placebo do que no valaciclovir grupo (2.2% versus 0,5%, respectivamente,). O risco de transmissão do herpes genital sintomático foi reduzido em 75% (IC 95% 26%, 92%, p = 0, 011) no grupo valaciclovir, uma diferença que é clinicamente e estatisticamente significativa.os resultados da análise do tempo até à ocorrência confirmam os resultados do objectivo primário, sendo o tempo para os sintomas clínicos significativamente mais longo no grupo valaciclovir comparado com o grupo placebo (p = 0, 008).
A proporção de casais com total aquisição de genital infecção pelo HSV-2 no suscetíveis parceiro foi de 3,6% (27/741) no grupo placebo e de 1,9% (14/743) no valaciclovir grupo (p = 0.054, o número aproximado de risco relativo (CI de 95%): 0.52 (de 0,27, 0.97). Estas análises mostram que houve uma redução de 48% no risco de adquirir infecção HSV-2 no grupo do valaciclovir comparativamente ao grupo do placebo. Esta diferença aproximou-se da importância Estatística Para a aquisição global.* aquisição geral: na qual o parceiro sensível adquiriu a infecção genital herpes HSV-2, conforme documentado apenas pela seroconversão HSV-2, ou pela seroconversão e/ou detecção do vírus por cultura ou PCR, e independentemente da presença de sintomas clínicos.
The result of the analysis of time to overall acquisition of HSV-2 (hazard ratio: 0.52; 95% IC: 0.27, 0.99), que explicitamente permite o comprimento diferencial de seguimento, é estatisticamente significante (p = 0.039).
A proporção de casais com HSV-2, a soroconversão no suscetíveis parceiro foi de 3,2% (24/741) no grupo placebo e de 1,6% (12/743) no valaciclovir grupo (p = 0,060, o número aproximado de risco relativo (CI de 95%): 0.50 (0.25, 0.99)).
A proporção de casais com assintomáticos soroconversão no suscetíveis parceiro foi de 1,5% (11/741) no grupo placebo e de 1,3% (10/743) no valaciclovir grupo (p = 0.996), tempo aproximado de risco relativo (CI de 95%): 0.91 (0.39, 2.12).
Valaciclovir foi eficaz na redução do risco de genital HSV-2 periodicidade de fonte de parceiros (a proporção de fonte de parceiros com um genital HSV-2 recorrência foi: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), com o tempo para a primeira recorrência sendo significativamente maior no valaciclovir grupo em comparação com o grupo placebo (p < 0.001; hazard ratio de 0,30, IC 95% 0.26, 0.35).
a incidência do endpoint primário foi maior nos parceiros susceptíveis femininos do que nos parceiros susceptíveis masculinos. A proporção de mulheres suscetíveis parceiros em quem evidência clínica de primeiro episódio genital infecção pelo HSV-2 foi relatada foi de 4,1% (10/244) no grupo placebo e de 0,8% (2/244) no valaciclovir grupo. A proporção de homens sensíveis parceiros em quem evidência clínica de primeiro episódio genital infecção pelo HSV-2 foi relatada foi de 1,2% (6/497) no grupo placebo e de 0,4% (2/499) no valaciclovir grupo.o perfil de segurança do valaciclovir neste estudo foi semelhante ao do placebo e ao anteriormente demonstrado para este regime posológico numa população semelhante.profilaxia da infecção por citomegalovírus (CMV) e doença após transplante de órgãos.foram realizados três estudos clínicos aleatorizados em dupla ocultação para investigar a eficácia e segurança de valaciclovir na profilaxia da infecção e doença por citomegalovírus (CMV) após transplante renal ou cardíaco. Estes estudos incluíram um total de 643 doentes, dos quais 320 receberam valaciclovir, 13 receberam aciclovir e 310 receberam placebo.o objectivo primário de eficácia nos estudos de transplante renal foi o desenvolvimento da doença CMV e o objectivo primário no estudo de transplante cardíaco foi o desenvolvimento de antigenemia CMV. Os objectivos secundários para os estudos incluíram doença CMV (estudo do transplante cardíaco), infecção CMV, redução da rejeição aguda do enxerto, menos infecções oportunistas bacterianas ou fúngicas e redução da doença do herpesvírus (HSV, VZV).estudos de Transplante Renal. os dois estudos de transplante renal envolveram um total de 616 receptores de transplante renal, dos quais 306 receberam uma dose diária de valaciclovir 2 g quatro vezes por dia (ajustada de acordo com a depuração da creatinina para a função renal) e 310 receberam placebo durante 90 dias. Os doentes foram estratificados pelo serostato do dador e do receptor CMV (receptores seropositivos versus receptores seronegativos de um enxerto de um dador seropositivo ). Os doentes iniciaram o fármaco no período de 72 horas após o transplante e continuaram o tratamento durante 90 dias (período de tratamento) a receber, após ajuste da função renal, uma dose média diária de 4, 7 g ( indivíduos) e 5, 3 g ( indivíduos) de valaciclovir. Os doentes foram avaliados em termos de eficácia e segurança durante seis meses após o transplante (período de estudo).nos receptores de transplante renal, o valaciclovir foi significativamente melhor do que o placebo na prevenção ou atraso da doença CMV em 78% e 82% nos estratos e estratos, respectivamente, durante o período de estudo de seis meses (ver Figura 2).
Valaciclovir foi também significativamente melhor do que o placebo na prevenção ou atraso do desenvolvimento de viremia, virúria e doença HSV clínica durante o período de estudo. Nenhum receptor do valaciclovir desenvolveu doença VZV, enquanto 2% e 4% dos doentes tratados com placebo desenvolveram, R+ E D+R – estratos, respectivamente. Adicionalmente, em doentes D+R, o valaciclovir demonstrou reduzir significativamente as rejeições agudas do enxerto (rejeição aguda comprovada por biopsia e rejeição aguda clínica em 57% e 45%, respectivamente) e as infecções oportunistas (48% principalmente infecções bacterianas e fúngicas). Não houve diferenças significativas nas taxas de rejeição crónica do enxerto. A função e sobrevivência do transplante alogénico, incluindo a proporção de doentes com um enxerto funcional na última avaliação, foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A administração de valaciclovir foi associada a um número significativamente menor de admissões hospitalares e à redução do uso de ganciclovir e aciclovir para o tratamento da doença de CMV ou outras infecções por herpes, respectivamente.

Heart transplant study.

o terceiro estudo envolveu 27 receptores de transplante cardíaco. Este estudo comparou valaciclovir (n = 14, 2 g quatro vezes por dia, ajustado de acordo com a depuração da creatinina para a função renal) com aciclovir (n = 13, 200 mg quatro vezes por dia). O tratamento foi iniciado nos três dias seguintes ao transplante e continuado durante 90 dias. Os pacientes foram acompanhados até o final do sexto mês.durante o período de tratamento de 90 dias, 29% dos doentes tratados com valaciclovir desenvolveram antigenémia CMV (objectivo primário) comparativamente a 92% dos doentes tratados com aciclovir. A diferença horária para a antigenemia do CMV foi estatisticamente significativa, com a mediana do tempo para a antigenemia do CMV de 19 versus 119 dias a favor do valaciclovir (HR = 0, 422, 95% IC: 0, 179, 0, 992; p = 0, 049). No final do período de estudo (três meses após o período de tratamento), a proporção de doentes com antigenemia por CMV foi semelhante em ambos os braços de tratamento.
Notável, mas não estatisticamente significativas reduções nas taxas de infecção por CMV (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), sintomático CMV infecção (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) e HSV doença (valaciclovir 29%, aciclovir 54%), foram observadas durante 90 dias, período de tratamento. A incidência de outras infecções (bacterianas, fúngicas, não herpes) foi também mais baixa no grupo do valaciclovir ao longo de todo o período de estudo (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). Não houve diferenças significativas nas taxas de rejeição do enxerto e de sobrevivência entre os doentes com valaciclovir e aciclovir no final do estudo (três meses após o período de tratamento). Os resultados para os objectivos primários e secundários nos ensaios principais são apresentados na Tabela 3.

transplante de medula óssea.foram realizados dois estudos clínicos adicionais para avaliar a segurança e eficácia do valaciclovir na profilaxia da infecção por CMV em receptores de transplante de medula óssea. Os dados relativos aos acontecimentos adversos destes ensaios são consistentes com o actual perfil de segurança de valaciclovir.