tabela 46-3

potenciais fontes de variabilidade farmacocinética Interpatiental em doentes oncológicos. os estudos de variabilidade farmacocinética interpatiental são potencialmente de grande importância para a optimização da terapêutica antineoplásica. A variabilidade na absorção gastrointestinal não é geralmente considerada no uso de agentes antineoplásicos administrados por via oral, apesar de fármacos como ciclofosfamida, clorambucil, melfalano e etoposido serem frequentemente administrados por via oral para uma variedade de doenças malignas.A percentagem de um fármaco absorvido é referida como a sua biodisponibilidade, ou seja, a relação entre a AUC plasmática após administração oral e a AUC plasmática após administração intravenosa da mesma dose. A biodisponibilidade pode ser influenciada pelo metabolismo do fármaco no tracto gastrointestinal ou fígado, bem como pela absorção. O isómero (6S) da leucovorina, por exemplo, tem uma biodisponibilidade limitada devido principalmente à sua rápida conversão em 5-metiltetra-hidrofolato antes de atingir a circulação sistémica.Em contrapartida, a biodisponibilidade da (6R) leucovorina é limitada principalmente pela absorção. A biodisponibilidade é muitas vezes altamente variável e imprevisível,25,135-138 e pode ser acentuada pela administração concomitante de outros agentes quimioterapêuticos, particularmente aqueles que produzem toxicidade gastrintestinal mucosa.A variabilidade na distribuição do fármaco pode ser atribuída a alterações no tamanho corporal ou à relação entre a gordura e a massa total.139 neste último caso, pode haver uma distribuição alterada de medicamentos lipofílicos, que inclui a maioria dos medicamentos anticancerígenos naturais e seus análogos. O melhor exemplo descrito de distribuição anormal do fármaco é a depuração tardia do metotrexato devido à acumulação e libertação lenta do fármaco a partir de ascites ou efusões pleurais.As semi-vidas de eliminação terminal da doxorrubicina, ciclofosfamida e ifosfamida são prolongadas em doentes obesos.141,142 no caso da doxorrubicina e ciclofosfamida, tal parece dever-se a uma redução da depuração, enquanto no caso da ifosfamida está relacionado com um aumento do volume de distribuição do fármaco.Muitos doentes com cancro avançado apresentam anomalias nos testes da função hepática ou lesões de massa conhecidas no fígado, frequentemente associadas a desnutrição significativa. Dado que muitos agentes antineoplásicos são metabolizados ou excretados pelo fígado, reconhecer a eliminação alterada pelo fígado torna-se importante na otimização da dose de quimioterapia. Infelizmente, eliminação hepática alterada ou metabolismo de drogas não é facilmente previsível. Claramente, os doentes com hiperbilirrubinemia grave devido à substituição parenquimal ou obstrução são susceptíveis de ter uma eliminação alterada.No entanto, não é frequentemente reconhecido que muitos doentes com níveis séricos normais de bilirrubina possam ter uma baixa depuração do fármaco, resultando numa elevada AUC e toxicidade correspondente. A diminuição da albumina sérica (em doentes com concentrações séricas normais de bilirrubina) foi associada a uma diminuição na eliminação hepática da antipirina, um fármaco marcador habitualmente utilizado, e da vinblastina e do trimetrexato.Deste modo, doentes com albumina sérica inferior a 2.5 g / dL podem estar em maior risco de toxicidade e são potenciais candidatos à redução da dose de agentes que requerem metabolismo hepático ou excreção. Atualmente, existem poucas diretrizes firmes úteis para a dosagem precisa de antineoplásticos no contexto de doença hepática óbvia.Em contraste, as alterações na função renal estão geralmente correlacionadas com a depuração renal dos fármacos, uma vez que a depuração renal tende a correlacionar-se com a depuração da creatinina. Isto tem sido bem estabelecido para a carboplatina, para a qual existe uma relação firme entre a função renal e a depuração da carboplatina. Esta relação pode ser utilizada prospectivamente para modificar a dose de carboplatina e evitar toxicidade excessiva.Além disso, um estudo recente sugeriu que a redução da dose de topotecano é necessária em doentes com disfunção renal moderada.As anomalias na ligação às proteínas são frequentes, mas raramente têm impacto no resultado clínico. Muitos medicamentos anticancerígenos, como os alcaloides de Vinca e etoposido, são altamente ligados às proteínas.As alterações na ligação às proteínas podem afectar a depuração do fármaco.O mais importante é que a ligação às proteínas anormais deve ser considerada na interpretação das concentrações plasmáticas totais medidas, uma vez que a diminuição da ligação às proteínas resultará num aumento relativo do fármaco farmacologicamente activo livre.143,158