introdução

hipersensibilidade a um alimento inclui qualquer reacção adversa mensurável e reprodutível devido à ingestão desse alimento numa dose tolerada por indivíduos normais. É feita distinção entre hipersensibilidade alérgica, que são as reacções onde é detectado um mecanismo imunológico, e dentro destas alergias mediadas pela IgE e não mediadas pela IgE, dependendo do seu mecanismo. As reacções de hipersensibilidade não alérgicas seriam aquelas em que o mecanismo imunológico é excluído 1.as proteínas do leite de vaca ocupam o terceiro lugar na frequência como causa de alergia alimentar durante a infância, após ovos e peixes 2. Embora não seja a causa mais frequente de alergia alimentar, o leite de vaca atrai a atenção do pediatra, pois é o primeiro alimento estranho à sua espécie com a qual a criança entra em contacto, após amamentação ou desde o primeiro dia de vida, quando tal não é possível. O desenvolvimento da sensibilização e da alergia às proteínas do leite de vaca (CMPA) depende da interacção entre a predisposição genética e os factores de exposição às proteínas do leite de vaca (dose antigénica, natureza do antigénio, exposição alimentar da mãe durante a gravidez, transmissão das proteínas do leite de vaca (CMP) através do leite da mãe, frequência de administração, etc.) 3. Os dados fornecidos pela literatura internacional sobre sua incidência são muito variados, devido às diferenças conceituais, metodologia de diagnóstico e idades estudadas, e variam entre 0,3 e 7,5% 4. Num dos estudos prospectivos mais recentes publicados internacionalmente e realizados na Dinamarca pelo Host et al, observou-se uma incidência de alergia mediada pela IgE à CMP de 1,2% no primeiro ano de vida 5. Em um estudo prospectivo realizado na Região de Valência, a uma incidência de 0,36 % foi observado no primeiro ano de vida 6 e, em um estudo subsequente, utilizando metodologia semelhante na área abrangida pelo Hospital Sant Joan de Déu de Manresa, uma incidência de 0.67 % observou-7. Valores abaixo dos observados recentemente em bebês nascidos em Hospital Infantil La Paz durante um período de um ano, para os quais é calculada uma incidência de pelo menos 1,9% 8.para melhorar os nossos conhecimentos sobre esta importante alergia alimentar, o Comité de alergia alimentar da Sociedade Espanhola de Imunologia Clínica e Alergologia Pediátrica decidiu iniciar um estudo clínico e de diagnóstico e monitorização de lactentes afectados pela CMPA. Trata-se de um estudo multicêntrico em que participaram as secções de alergia Pediátrica de 14 hospitais.neste estudo referimo-nos a lactentes com CMPA. Os casos de intolerância a outros produtos lácteos de vaca (por exemplo, lactose) ou de reacções alérgicas a produtos adicionados (por exemplo, penicilina) não são considerados.este estudo prospectivo estabeleceu os seguintes objectivos: Avaliar vários fatores epidemiológicos relacionados com o aparecimento de CMPA: história de atopia, idade de início e tipo de alimentação.2. Observe como é apresentado e quais são suas manifestações clínicas.3. Estude o valor dos testes cutâneos e a determinação da IgE sérica específica para o leite e suas frações no diagnóstico, bem como a indicação e a utilidade do teste de desafio no diagnóstico de hipersensibilidade imediata à CMP no lactente.4. Ver se existem outras sensibilidades alimentares (carne de bovino, soja, ovo e peixe) e a sua relevância clínica.5. Estudo prospectivo da História natural da CMPA, para ver em que idade é estabelecida a tolerância e a sua possível associação com outras condições alérgicas (asma, rinite, etc.) durante um período de monitorização de 4 anos com estas crianças.esta é a primeira publicação deste trabalho e refere-se aos dois primeiros pontos dos objectivos mencionados.

METHODS

Subjects

a total of 409 children (213 boys and 196 girls) who had come to the Allergy Units of the Hospital General Universitario De Valencia, Sant Joan de Déu de Barcelona, Miguel Servet de Zaragoza, San Joan de Déu de Manresa, Universitario Infantil La Paz de Madrid, Severo Ochoa de Leganés, Niño Jesús de Madrid, General Universitario de Elche, Germans Trias i Pujol de Badalona, general de Igualada, Sant Joan de Déu de Martorell, clínica virgem de la Vega de Murcia, Clínica Universitária de Pamplona, for the first time and who were selected consecutivamente durante um período de 3 anos, devido a sintomas que sugerem hipersensibilidade imediata à CMP (urticária, angioedema, eritematoso, erupção cutânea, vómitos, diarreia, rinoconjuntivite, broncospasmos ou choque anafiláctico) nas 2 horas após a ingestão de leite de vaca.procedimentos

registou-se toda a história clínica anterior e realizou-se um exame físico completo.técnica de teste cutâneo: foram realizados testes cutâneo por picada em todos os doentes com extracto de leite de vaca inteiro( 5 mg / ml), com CMPs isolados: a α-lactalbumina (5 mg/mL), β -lactoglobulina (5 mg/mL) e a caseína (10 mg/mL) e com outros alimentos: carne bovina sérica (5 % peso/vol), soja (10 mg/ml), a pescada (1 mg/ml), solha (1 mg/ml), clara de ovo (2 mg/ml) para o estudo de outras possíveis associados alimentos acções de sensibilização. O dicloridrato de histamina (10 mg/ml) foi utilizado como controlo positivo, e a glicerosalina foi utilizada como controlo negativo. As reacções foram lidas aos 15 minutos. Um diâmetro de trigo de 3 mm superior ao produzido pelo controlo negativo foi considerado positivo. Foram utilizados extractos do Laboratorios Leti CBF (Barcelona, Espanha).ensaio In vitro: Foram analisadas amostras de soro de todos os doentes para detecção de anticorpos IgE específicos do soro ao leite, α-lactalbumina, β-lactoglobulina e caseína através da utilização do sistema de diagnóstico da PAC (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suécia). O teste foi considerado positivo quando se obteve um resultado de 0,35 kU/l.teste de desafio: testes de desafio abertos controlados com leite de vaca foram realizados com uma fórmula de leite de vaca adaptada à Idade do doente. Foram utilizados dois regimes livremente escolhidos pelos investigadores: Regime um primeiro dia: 2 ml, 5 ml, 10 ml; segundo dia: 25 ml, 50 ml; terceiro dia: Foram administrados 100 ml e a última dose para completar a quantidade equivalente a um alimento normal em intervalos de 60 minutos. Regime B num único dia, doses sucessivas de 2 ml, 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml. foram administrados em intervalos de 30 minutos.se surgir uma reacção clínica, o desafio foi descontinuado e o tratamento foi fornecido se necessário. O desafio foi considerado positivo quando houve pele (urticária, angioedema ou erupção cutânea eritematosa), gastrintestinal (vómitos ou diarreia), respiratória (rinoconjuntivite ou broncospasmo) ou manifestações generalizadas (choque anafiláctico) nas 2 horas após a ingestão do alimento.o teste de provocação foi considerado contra-indicado em casos de choque anafiláctico e/ou edema glote e não indicado em doentes que cumpriam todos os seguintes critérios:

1. Urticária e / ou Angioedema.2. Aparecimento de sintomas nos primeiros 60 minutos após a ingestão.3. Testes cutâneos positivos (≥3 mm) e IgE específica ≥ 3 kU/l a qualquer uma das proteínas.4. Menos de 3 meses desde a última reacção clínica.se o lactente ainda estava a ser amamentado, o teste de provocação foi adiado até ao início da lactação artificial.nos doentes alérgicos ao leite de vaca sensibilizado à carne de bovino (teste cutâneo positivo por picada, sistema da tampa ou ambos), a tolerância a este alimento foi estudada na idade em que a sua introdução à dieta foi indicada através de um teste de provocação aberto controlado com carne de bovino cozida até uma dose total equivalente a uma refeição normal.todos os desafios foram realizados na unidade de alergia do Hospital, onde a medicação apropriada e o equipamento de reanimação estavam diretamente disponíveis. O consentimento informado foi previamente obtido dos pais. Cada doente permaneceu durante 3 horas sob observação após a última dose de leite ingerida antes de regressar a casa.considerou-se que o doente apresentava alergia à CMP mediada pela IgE quando se cumpriam os seguintes critérios:

1. Uma história clara de hipersensibilidade imediata ao CMP.2. Teste cutâneo positivo por picada, sistema de Fecho ou ambos, para leite de vaca inteiro, α-lactalbumina, β-lactoglobulina ou caseína.3. Teste positivo ao leite de vaca.foram incluídos neste estudo os resultados de um total de 409 crianças (52% do sexo masculino e 48% do sexo feminino) com idades entre 8 dias e 22 meses, com uma média de 5, 5 meses.em 327 doentes (80%) e ausência de sensibilização em 82 doentes (20%), observou-se sensibilização mediada por IgE alérgica (teste cutâneo positivo, sistema CAP-system, ou ambos) às proteínas do leite de vaca. O teste do pénis foi positivo para o leite de vaca e/ou uma ou mais das suas proteínas em 289 doentes (71 %). A IgE sérica específica para o leite e/ou qualquer uma das suas proteínas foi ≥ 0, 35 kU / l em 280 doentes (68 %).foram efectuados 286 testes de provocação com a fórmula do leite de vaca, que se revelaram positivos em 126 (44 %) e negativos em 160 (56 %). O teste de desafio não foi considerado indicado em 123 doentes (30% do grupo da amostra). O teste de desafio foi realizado de acordo com o regime A em 134 doentes (47 %) e regime B em 152 doentes (53 %).os sintomas positivos de reacção ao teste de provocação foram cutâneos (urticária, angioedema, eritema) em 94 casos (75 %), digestivos (vómitos, diarreia) em 43 (34%) e respiratórios em 10 (8%), enquanto 33 doentes (26 %) foram afectados em mais do que um órgão de choque. Dez doentes apresentaram sintomas respiratórios de rinoconjuntivite e / ou tosse e em apenas quatro dos casos a reacção pôde ser considerada grave devido à sua associação com estridor respiratório. Duas destas reacções graves ocorreram com o regime a (3% de todos os testes de provocação positivos com o regime a) e os outros dois com o regime B (3% de todos os testes de provocação positiva com o regime B). Não surgiram casos de broncospasmo ou choque anafiláctico.com estes resultados foi diagnosticada CMPA Igemediada em 234 (57 %), sensibilização tolerante à CMP em 93 (23%), hipersensibilidade não mediada pela IgE à CMP em 15 (4%), e nos restantes 67 (16%) a reacção adversa no teste de desafio ou sensibilização alérgica não foi confirmada (Fig. 1).

a Figura 1.– Resultado do estudo alergológico. NI: ensaio de resistência não indicado; Ps: positivo; Ng: negativo.dos 409 doentes incluídos no estudo, 234 (57 %) foram diagnosticados com alergia ao CMP. A primeira reação ao leite de vaca ocorreu em todos os casos, no primeiro ano de vida, 95 % antes da idade de 6 meses, com uma média de idade de 3,5 meses e um intervalo de 10 dias e 10 meses de vida (fig. 2).

Figura 2.– Doentes diagnosticados com alergia ao CMP. Distribuição percentual em relação à idade em que ocorreu a primeira reação à CMP.

A Idade Média da primeira consulta para o estudo alergológico foi de 5, 4 meses com um intervalo entre 16 dias e 20 meses de idade. 93 % compareceram antes dos 9 meses de idade (quadro I). Observou-se um atraso médio de 2,2 meses entre o aparecimento da reacção e a primeira consulta (Quadro II).

Do total das alérgica à CMP, 232 pacientes (99 %) tinham sido amamentado antes da reação ao leite de vaca, levantando-se, durante um período médio de tempo de 3,5 meses, com um intervalo de 7 dias e 10 meses. Apenas dois pacientes (1 %) foram alimentados com leite de vaca artificial desde o nascimento.em 44 % dos pacientes, as mães declararam ter oferecido alimentos complementares para leite de vaca durante o período de amamentação (35% durante a sua estadia na maternidade no período neonatal imediato e 14% durante a amamentação). 56 % das mães disseram que não completaram a amamentação no período neonatal ou posteriormente.em relação ao tipo de parto, 71% nasceram por parto vaginal e 29% por cesariana.42% dos doentes com alergia à CMP notificaram doenças atópicas (rinite, asma, dermatite atópica e/ou alergia alimentar) em membros da sua família imediata.

Na maioria dos casos (60 %), os primeiros sintomas de reação alérgica à CMP apareceu com a sua primeira garrafa de leite de vaca fórmula a seguir ao período de amamentação e, em 95 % dos casos durante a primeira semana após a introdução adaptado de leite (tabela III).

Clínico reação apareceu na maioria dos casos, dentro de um período de latência de 30 minutos após a alimentação (fig. 3).

a Figura 3.– Doentes diagnosticados com alergia ao CMP. Distribuição percentual em comparação com o período de latência do aparecimento dos sintomas após a administração de CMP.

As manifestações clínicas mais frequentes surgidas com a fórmula do leite de vaca foram cutâneas (eritema, urticária, angioedema), que apareceram em 94% dos doentes, seguidas de digestivas (vómitos, diarreia) em 33 %, e respiratórias (tosse, broncospasmos, estridor) em 8 %. Os sintomas respiratórios foram associados a manifestações clínicas noutros órgãos em todos os casos e apenas 4% dos doentes apresentaram sinais clínicos digestivos isolados. 25 % mostraram rejeição a alimentos adaptados para garrafas de Fórmula.em quase um terço dos casos (32 %), foram observados sinais clínicos de anafilaxia que afectaram mais do que um órgão e apenas 12 doentes (5 %) apresentaram reacções graves com broncospasmos e estridor respiratório. Nenhum doente tinha registo de choque anafiláctico.21% dos doentes manifestaram dermatite atópica associada, que tinha começado antes do aparecimento de reacção clínica ao leite de vaca.no que diz respeito à sensibilização a diferentes proteínas do leite de vaca, 93% foram sensibilizados a mais de uma proteína (26% a dois e 67% a mais de dois). 89% dos doentes foram sensibilizados para beta-lactoglobulina, 79% para caseína e 79% para alfa-lactalbumina.sensibilização a outros alimentos: foi observada sensibilização ao ovo em 30% dos doentes com alergia ao CMP antes de este alimento ser introduzido na dieta. 42 % dos doentes sensibilizados para o ovo apresentaram dermatite atópica em comparação com 15% dos doentes não sensibilizados para o ovo.foi observada sensibilização à carne de bovino em 29 % dos doentes estudados. Todos os indivíduos toleravam carne cozida.4 % dos doentes com alergia ao CMP mostraram sensibilização à soja. Todos toleravam fórmulas de soja. 3% foram sensibilizados para os peixes (pescada e solha) que ainda não foram introduzidos na dieta.

discussão

para diagnosticar com precisão a alergia mediada pela IgE, é necessário que exista uma história clínica compatível, que os anti-corpos de tipo IgE específicos do leite de vaca sejam demonstrados através de testes cutâneos e / ou a determinação de soro específico mediado pela IgE e a sua confirmação através do teste de provocação. O teste de desafio está contra-indicado no diagnóstico de doentes com reacções anafilácticas graves e não é necessário em todos os casos. No nosso estudo, o 3KU / l foi escolhido como o ponto-limite nos valores de IgE específicos para o leite para recomendar ou não o teste de teste de diagnóstico por desafio, com base num estudo anterior de lactentes alérgicos a CMP, no qual este nível mostrou um PPV de 91% para uma prevalência de 44% 9.

Este estudo realça a necessidade de realizar o teste de despistagem, quando indicado, de modo a diagnosticar um CMP alergia, uma vez que em 39 % das crianças incluídas no estudo, com um bem-fundada suspeita de reação adversa ao leite de vaca, a existência de uma clínica de reação após a sua ingestão foi descontado e que, portanto, não precisa ser excluídos da sua dieta.os sinais cutâneos (urticária, angioedema e eritema) são a expressão clínica mais frequente e típica da alergia à CMP mediada pela IgE e estiveram presentes em 94% dos doentes alérgicos à CMP no nosso estudo, sendo semelhantes aos 99% obtidos por Garcia-Ara et ai 10.

outro importante sinal clínico é a rejeição, pelo lactente, do frasco de alimentação de leite de vaca adaptado, que foi demonstrado em 25% dos alérgicos à CMP, o que é um importante sinal clínico a ter em conta.os resultados de um estudo publicado recentemente por Eggesbo et al indicaram que em lactentes pré-eliminados, cujas mães eram alérgicas, o parto cesariana poderia aumentar o risco de desenvolver alergias alimentares, o que, segundo os autores, poderia estar relacionado com o atraso na colonização intestinal da criança recém-nascida 11. Uma percentagem mais elevada de entregas por cesariana em nosso estudo do que na população em geral 12, não foi observada para nos fazer pensar sobre a influência deste fator no aparecimento da sensibilização do CMP.

de Acordo com os resultados do nosso estudo, que confirmam aqueles obtidos por outros autores 13,14, CMP alergia começa a mostrar clinicamente durante o primeiro ano de vida e aparece depois de um tempo mais ou menos longo período de amamentação, em muitos casos, após a primeira alimentação com CMP adaptado fórmula e, geralmente, na primeira semana de seu ser introduzido na dieta. A sensibilização pode ter ocorrido durante a gravidez ou após o nascimento, durante o período de amamentação.durante a gravidez, pequenas quantidades de proteínas alimentares podem atravessar a placenta e atingir a circulação fetal, dando origem a sensibilização da IgE num feto geneticamente pré-eliminado. No entanto, os testes realizados não demonstraram protecção contra o desenvolvimento de alergia à CMP com uma dieta excluindo o leite de vaca durante a gravidez. Na revisão da Colaboração Cochrane realizada em 1999, não foram demonstrados indícios de redução da prevalência de testes de CMP na pele nas crianças de mães que seguiram uma dieta de exclusão durante a gravidez 15.a principal vantagem da amamentação na prevenção da sensibilização alimentar baseia-se fundamentalmente na relativa falta de alergénios alimentares no leite humano. No entanto, esta é uma faca de dois gumes arma, como estudos experimentais em animais indicam que pequenas quantidades de antígeno, em microgramas para picograma nível, pode preferencialmente induzir IgE respostas 16, enquanto que as maiores quantidades, em miligrama nível, suprimir a resposta IgE e o grau de supressão depende da dose 17.estudos experimentais demonstraram que a tolerância oral às proteínas alimentares pode ser induzida 18. A idade do animal e a dose de alergénio alimentar são fundamentais para induzir a tolerância. O período neonatal parece ser o tempo ideal 19. Quanto maior for a dose do antigénio e a sua frequência de administração, mais provável é a obtenção de tolerância e a resposta IgE suprimiu 20.foi demonstrado que pequenas quantidades de proteínas do leite de vaca e outros alimentos, tais como ovos e amendoins, podem chegar ao lactente por amamentação de 21 a 23. A quantidade de beta-lactoglobulina contida numa gota de leite de vaca foi calculada de modo a corresponder à quantidade de beta-lactoglobulina em 200 litros de leite de mãe. Mas mesmo assim, o leite materno contém aproximadamente a quantidade de beta-lactoglobulina por gota como a quantidade de alergénio de pólen inalado por dia durante a época da febre dos fenos. Por conseguinte, não é de modo algum impossível que as crianças se tornem sensibilizadas para o leite de vaca, apesar de serem alimentadas exclusivamente com leite materno 24.num estudo prospectivo recente realizado pela Saarinen et al, que monitorizou 6209 lactentes desde o nascimento para avaliar o aparecimento de sintomas de alergias a CMP, a amamentação exclusivamente durante dois meses demonstrou ser um factor de risco de resposta alérgica mediada por IgE à CMP 25. Høst e outros autores sustentam que isso só ocorre se houve exposição prévia a este alimento durante o período neonatal 26. No entanto, estudos realizados por Saarinen et al mostram que, embora a alimentação com adaptada leite de vaca e fórmulas na maternidade aumenta o risco de alergia à CMP, quando comparado com outros suplementos alimentares, exclusivamente, a amamentação não elimina o risco e a incidência acumulada da CMP alergia foi semelhante em crianças que receberam um suplemento de fórmula adaptada na maternidade como em aqueles exclusivamente amamentados. Num estudo controlado em dupla ocultação realizado recentemente por De Jong et al, a alimentação com leite de vaca nos dois primeiros dias de vida antes do início da amamentação não aumentou o risco de desenvolvimento de doenças atópicas nos dois primeiros anos de vida 27.

No nosso estudo, apenas 41 % das pessoas alérgicas à CMP receberam alimentação complementar em maternidade ou durante o período de amamentação, para que, em contraste com o trabalho de Høst, a exposição durante o período neonatal, embora possa colaborar, não parece decisivo no aparecimento da CMP alergia.a experiência clínica indica que, nos lactentes que receberam a fórmula láctea artificial adaptada desde o nascimento, o aparecimento de alergia ao CMP é excepcional em 3,14. No nosso estudo, apenas dois dos 234 lactentes diagnosticados com alergia a CMP receberam leite artificial desde o nascimento. Nestes dois casos, a administração da fórmula adaptada foi interrompida com um mês de idade devido a sintomas digestivos, sendo substituída por um hidrolisado extenso, com uma reação alérgica ao ocurring CMP quando a fórmula de leite de vaca adaptada foi reintroduzida. Estudos experimentais recentemente publicados mostram que, em ratinhos não sensibilizados, a alimentação com uma fórmula de leite de vaca adaptada durante apenas uma semana ou com um hidrolisado parcial durante 4 semanas desenvolve tolerância oral à resposta à CMP 28 à IgE. No entanto, os alimentos com hidrolisado ou soro de caseína extensos não desenvolveram tolerância, confirmando estudos anteriores 17. Pequenos peptídeos e aminoácidos contidos em hidrolisados extensos não parecem ser tolerogénios ou imunogénios.a introdução de grandes quantidades de CMP desde o nascimento e a sua subsequente administração ininterrupta parecem estimular a indução e manutenção da tolerância e prevenir o aparecimento de reacções alérgicas a este alimento.a interrupção da exposição ao alergénio alimentar em doentes sensibilizados e tolerantes pode resultar em perda de tolerância, como foi demonstrado com alguns alimentos, tais como peixes e amendoins 29,30.apenas 4 % foram sensibilizados à soja, sendo todos estes tolerantes. A alergia à soja é muito rara em crianças com doenças atópicas e, num grupo de 243 crianças com pais atópicos, alimentadas durante os primeiros 6 meses de vida com fórmula de soja e monitorizadas durante 5 anos, apenas uma mostrou alergia documentada à soja por meio de testes cutâneos e testes de desafio duplo cego 31.o ovo não tinha sido introduzido na dieta dos lactentes no nosso estudo, embora a sensibilização à cor branca de ovo tenha sido demonstrada em 30 % deles. Estes dados confirmam a importância do estudo da sensibilização ao ovo nos alérgicos ao CMP, a fim de evitar o aparecimento de uma reacção quando esta é introduzida na dieta 32.foi observada sensibilização à carne de bovino em 29 % dos doentes estudados, embora todos tolerem carne de bovino cozida. Isto é devido ao alergénio responsável pela sensibilização à carne de bovino sendo uma albumina sérica bovina que é termolabile, o que significa que o seu potencial alérgico é destruído pela cozedura 33 e só produz uma reacção quando consumida cru ou parcialmente crua 34. Isto significa que a carne de bovino não precisa de ser excluída da dieta das crianças alérgicas ao CMP, desde que seja consumida cozida.

a CMPA ocorre fundamentalmente durante o primeiro semestre de vida, coincidindo com a sua introdução na dieta do lactente, após um período mais ou menos prolongado de amamentação. A sensibilização ao CMP pode surgir após a amamentação exclusiva, embora a criança não tenha recebido alimentos complementares com a fórmula do leite de vaca adaptada durante a amamentação. Nos pacientes com CMPA, a sensibilização ao ovo pode ser vista antes da sua introdução à dieta. A realização de um protocolo de diagnóstico adequado em lactentes que atendam a um risco suspeito de alergias ao leite de vaca permite que a alergia seja descontada numa percentagem elevada de casos.