Agora, num estudo do tipo “first-of-its-kind”, os investigadores da Penn Medicine descobriram, em ratinhos, que as alterações na sequência de ADN podem desencadear a má administração dos cromossomas de uma forma que coloca um em maior risco de diabetes do tipo 1. O estudo, publicado hoje em imunidade, revelou que as diferenças nas sequências de ADN alteraram dramaticamente a forma como o ADN foi dobrado dentro do núcleo, afectando, em última análise, a regulação-a indução ou a repressão-dos genes ligados ao desenvolvimento da diabetes tipo 1.
“apesar de sabermos que as pessoas que herdam de certos genes têm um risco aumentado de desenvolver diabetes Tipo 1, há pouca informação sobre o molecular subjacente fatores que contribuem para a ligação entre a genética e auto-imunidade”, disse o autor sênior do estudo Golnaz Vahedi, PhD, professor assistente de Genética da Perelman School of Medicine (PSOM), na Universidade de Pensilvânia, e membro do Instituto de Imunologia e Penn Epigenética Instituto. “Nossa pesquisa, pela primeira vez, demonstra como o DNA mal desdobrado — causado pela variação de seqüência — contribui para o desenvolvimento da diabetes tipo 1. Com uma compreensão mais profunda, esperamos formar uma base para desenvolver estratégias para reverter a má distribuição do DNA e mudar o curso da diabetes tipo 1.”
doenças auto-imunes, que afetam até 23,5 milhões de americanos, ocorrem quando o sistema imunológico do organismo ataca e destrói órgãos, tecidos e células saudáveis. Existem mais de 80 tipos de doenças auto-imunes, incluindo artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal e diabetes tipo 1. Na diabetes tipo 1, o pâncreas deixa de produzir insulina, a hormona que controla os níveis de açúcar no sangue. Os glóbulos brancos denominados linfócitos T desempenham um papel significativo na destruição das células beta pancreáticas produtoras de insulina.
até agora, pouco se sabe sobre a medida em que a variação de Sequência Pode causar dobragem incomum de cromatina e, em última análise, afetar a expressão do gene. Neste estudo, os investigadores da Penn Medicine geraram mapas genómicos de resolução ultra-elevada para medir a dobragem tridimensional do ADN em linfócitos T em duas estirpes de ratinhos: uma estirpe de rato susceptível à diabetes e resistente à diabetes. As duas estirpes de ratos têm seis milhões de diferenças em seu DNA genômico, que é semelhante ao número de diferenças no código genético entre quaisquer dois seres humanos.
O Penn equipe, liderada por Vahedi e co-primeiros autores Maria Fasolino, PhD, bolsista pós-doutorado em Imunologia, e Naomi Goldman, um estudante de pós-graduação em PSOM, descobriu que anteriormente definidos insulina, diabetes associada regiões também foram os mais hyperfolded regiões, as células T de ratos diabéticos. Os pesquisadores então usaram uma técnica de imagem de alta resolução para corroborar o genoma mal desdobrado em ratos suscetíveis à diabetes. Mais importante, eles descobriram que a mudança nos padrões de dobragem ocorreu antes do rato ser diabético. Os pesquisadores sugerem que a observação poderia servir como uma ferramenta de diagnóstico no futuro, se os investigadores são capazes de identificar essas regiões hiperfoldadas nas células T dos seres humanos.
Depois de estabelecer o local onde a cromatina está mal desdobrada nas células T em ratinhos, os investigadores procuraram estudar a expressão genética em seres humanos. Através de uma colaboração com o programa de análise do pâncreas humano, descobriram que um tipo de gene homólogo no ser humano também demonstrou níveis de expressão aumentados nas células imunitárias que se infiltram no pâncreas humano.”embora seja necessário muito mais trabalho, as nossas descobertas aproximam-nos de uma compreensão mais mecanicista da ligação entre a genética e as doenças auto-imunes-um passo importante na identificação de factores que influenciam o nosso risco para o desenvolvimento de condições, como a diabetes tipo 1″, Disse Vahedi.
Adicionais Penn autores incluem Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Costa, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Pouco, Klaus H. Kaestner, Ali, Naji, Arjun Raj, Jorge Henao-Mejia e Robert B. Faryabi.a investigação foi apoiada, em parte, por subvenções dos Institutos Nacionais de saúde (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 e UC4-DK112217).