o Envelhecimento
Os efeitos da restrição calórica sobre o prolongamento da vida e retardar o início da idade-doenças associadas em uma variedade de espécies, incluindo ratos, camundongos, peixes, moscas, vermes, e de levedura, foram demonstrated8. No entanto, as moléculas e sinais celulares que estão subjacentes a estes efeitos permanecem evasivas. Esforços intensos revelaram que uma dieta cetogénica contribui para uma vida útil mais longa, semelhante à restrição de calorias 13. O β-HB circulante é o metabolito aumentado mais significativamente durante a restrição calórica e as dietas cetogénicas, destacando o β-HB como metabolito11.
Na verdade, a suplementação β-HB estende a vida útil de C. elegans em 20% através das vias DAF-16/FOXO e SKN-1/Nrf e a regulação do envelhecimento e longevidade 14. Nos mamíferos, O β-HB diminui o fenótipo secretório associado à senescência (SASP) e a senescência das células vasculares 15. Além disso, a dieta cetogénica prolongou significativamente o tempo de vida médio dos ratinhos e resultou na preservação da função física da mica envelhecida 13. Além disso, foi relatada uma dieta cíclica cetogénica para reduzir a mortalidade da meia-idade e melhorar o desempenho da memória na mica com idades compreendidas entre os 16 e os 16 anos.a reprogramação da idade e o rejuvenescimento epigenético contribuem para aumentar a esperança de vida e melhorar o rejuvenescimento da idade e das idades associadas ao17. Surgiram estudos de Medicina Regenerativa, abrindo caminho para novas intervenções terapêuticas para essas doenças associadas à idade. Embora muitos estudos sobre a dieta cetogênica e seus efeitos terapêuticos em medicina regenerativa durante o envelhecimento e especificamente para doenças neurodegenerativas continuam a ser publicados, o mecanismo molecular de corpos cetônicos ainda não foi explorado exaustivamente. Uma dieta cetogénica demonstrou um efeito neuroprotector no sistema nervoso central (SNC) através da regeneração do nervosciático 18. Uma dieta cetogénica também restaurou a integridade dos oligodendrocitos e aumentou a mielinação do SNC numa doença murina Pelizaeus-Merzbacher model19. Além disso, a homeostase exógena das células estaminais e a função intestinal das células estaminais melhorou através da activação da sinalização entalhe, que é um eixo de sinalização chave para a regeneração tecidal20. Assim, dietas β-HB e cetogênicas podem ser considerados mediadores importantes com potencial regenerativo que também têm a capacidade de retardar fenótipos associados ao envelhecimento.
cancros
o envelhecimento é o factor de risco mais significativo no desenvolvimento do cancro, que é uma das principais causas da mortalidade21. As células cancerosas têm alterações significativas no metabolismo, resultando em níveis aumentados de espécies de oxigênio reativas derivadas do mitocondrial( ROS), tais como O2− e H2O2. As células cancerosas preferem mudar para glicólise aeróbica, conhecida como o efeito Warburg, para compensar a disfunção mitocondrial induzida pelo aumento dos níveis de ROS22. Assim, reduzir a disponibilidade de glicose para as células cancerosas oferece uma opção terapêutica. Um estudo recente sugere que uma dieta cetogénica aumenta a resposta terapêutica das células cancerígenas através de stress oxidativo metabólico selectivo 23. Outros estudos em animais sustentam que uma dieta cetogénica inibe a progressão do tumor24 primário,bem como metástases sistémicas 25, 26. A ingestão crónica de uma dieta ocidental rica em hidratos de carbono resulta em níveis elevados de insulina e de factor de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), promovendo a proliferação de células tumorais27. Além disso, as células cancerígenas têm sido relatadas para aumentar a sua dependência da glicose no sangue em resposta à demanda por rápido crescimento celular, e outros estudos têm sugerido que a glicose pode ter um efeito direto ou indireto na proliferação de células tumorais. Foram repetidamente notificadas dietas cetogénicas restritas aos hidratos de carbono enriquecidas em gordura que suprimem o cancero28. Além disso, corpos cetónicos utilizados como fonte de combustível foram relatados para suprimir a proliferação de células cancerígenas. Em particular, os investigadores apontaram uma maior incidência de cancro da mama entre indivíduos com diabetes e obesidade, confirmando que uma dieta pobre em hidratos de carbono pode limitar o crescimento tumoral 29. Assim, considerando o impacto dos hidratos de carbono na promoção do cancro da mama, a dieta cetogénica tem o potencial de controlar ou reduzir o risco de desenvolver cancro da mama. Outros estudos também relataram que uma dieta cetogênica pode ser particularmente útil no tratamento de cérebro cancer30,de 31 anos, como pacientes com as mais comuns e a forma agressiva de câncer de cérebro, glioblastoma multiforme, mostraram melhora significativa após a adoção de uma cetogênica diet32. Embora possa não afectar significativamente a progressão da doença em cancros avançados e terminais, uma dieta cetogénica é segura e tem o potencial de melhorar a qualidade de vida em doentes com cancro em combinação com radiação ou outros tratamentos anticancerígenos verificados 33,34. A evidência acima sugere que estas terapêuticas devem ser investigadas para explorar cetonas como terapêutica adjuvante potencial com toxicidade mínima.com o aumento da esperança de vida na população, muitos mais idosos sofrem de distúrbios neurológicos, tais como epilepsia e dementia35. Constatações recentes mostraram que os doentes epilépticos apresentam um risco mais elevado de demência, particularmente a doença de Alzheimer 36. Actividade cerebral excessiva em doentes epilépticos causa convulsões. Os medicamentos para crises são eficazes apenas para alguns doentes com epilepsia, enquanto outros não respondem aos medicamentos ou experimentam efeitos secundários. De acordo com muitos relatórios, uma dieta cetogénica com uma ingestão elevada de gordura e baixo teor de hidratos de carbono resulta numa melhoria significativa em crianças epilépticas não susceptíveis de tratamento. A dieta cetogénica como tratamento primário reduziu as crises epilépticas em mais de metade e,assim, foi utilizada em todo o mundo para a epilepsia pediátrica incurável37, 38. Além disso,outros relatórios documentaram melhorias na epilepsia, bem como outras doenças neurológicas em doentes que seguem um dieto39, 40. Curiosamente, foram notificadas cetonas que alteram o microbiota intestinal para prevenir convulsões e crises tónico-clónicas espontâneas através da modulação de hipocampal GABA/glutamato ratios41.a doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais comum associada à idade e requer uma estratégia terapêutica eficaz devido à sua crescente carga socioeconómica. Envelhecimento periférico causado por inflamação, skewing de células imunes, senescência e infecção promove ainda mais a incidência e progressão da doença de Alzheimer 42. Esta doença progressiva é caracterizada por enredos no cérebro e uma acumulação de placas β-amilóides, que são marcadores conhecidos da doença de Alzheimer e são pensados para prejudicar a memória. Estudos em animais têm mostrado que β-HB pode potencialmente reduzir placas amilóides, e, portanto, mecanismos para aumentar os níveis de β-HB no sangue através de uma dieta cetogênica, suplementação com KEs, ou óleo de triglicéridos de cadeia média (MCT) são potencialmente relevantes para a terapia da doença de Alzheimer. Além disso,o aumento dos níveis de cetona como resultado da manipulação dietética com KEs ou óleo MCT tem sido mostrado para melhorar alguns sintomas da doença de Alzheimer 43,44,45,46, 47.
para avaliar o efeito da dieta cetogénica no desempenho motor, foram utilizados dois ratinhos transgénicos, ratos APP/PS1 (modelo de deposição de amilóides) e ratos Tg4510 (modelo de deposição de tau) 44. Os ratos-modelo alimentados com uma dieta cetogénica durante três meses exibiram um desempenho significativamente melhor nos testes comportamentais de rotarod do que os do grupo de controlo, independentemente do genótipo. Os dados demonstram que as dietas cetogénicas podem desempenhar um papel importante na melhoria do desempenho motor nos models44 do rato.a doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda de neurónios dopaminérgicos nigrostriatais acompanhados de deficiência respiratória mitocondrial48. Dietas cetogénicas estão a ser exploradas como potenciais Terapias Complementares para a doença de Parkinson devido aos seus efeitos protectores no cérebro e no sistema nervoso, como descrito para a doença de Alzheimer e epilepsia. Foi demonstrado que as dietas cetogénicas protegem os neurónios da substância negra contra a neurotoxicidade da 6-hidroxidopamina em models48 animais no rato. 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) é uma neurotoxina que causa neurodegeneração dopaminérgica e deficiência mitocondrial reminiscente da doença de Parkinson. Num modelo da doença de Parkinson murina induzido pelo MPTP, a neurodegeneração dopamina causada pelo MPTP foi parcialmente protegida por uma perfusão de corpos cetónicos. A injecção de β-HB em ratinhos conferiu protecção parcial contra a neurodegeneração dopamina e a deficiência motora induzida pelo MPTP49. Assim, a infusão de corpos cetónicos ou a adoção de uma dieta cetogénica protegida contra danos nervosos e a melhoria da função motora nos modelos animais de Parkinson 48,49, sugerindo uma maior exploração do potencial para tais tratamentos para os doentes de Parkinson.
doença Cardiovascular
obesidade está associada a doença cardiovascular e leva a complicações metabólicas, tais como a resistência à insulina 50. Foi relatado que as dietas cetogénicas reduzem o peso de forma mais eficaz do que a restrição calórica pura ou um diet51,52,53. Além da perda de peso, as dietas cetogénicas diminuem os níveis de triglicéridos, colesterol LDL e glucose sanguínea e aumentam os níveis de colesterol HDL52, 54. Outro benefício é que este tipo de dieta ajuda o indivíduo a sentir menos fome, e os efeitos inibitórios da cetose também pode ajudar os indivíduos a consumir menos calories55. Dietas pouco carboidratos, cetogénicas são frequentemente praticadas para perder ou manter o peso, mas os efeitos metabólicos de uma exposição prolongada a este tipo de dieta continuam a ser controversos, uma vez que a ingestão prolongada de uma dieta cetogénica reduz a sensibilidade à insulina e prejudica a tolerância à glucose 56. Estes resultados podem reverter rapidamente os efeitos da obesidade. Portanto, uma dieta cetogénica intermitente é considerada eficaz na redução da obesidade.a síndrome metabólica
, incluindo intolerância à glucose e diabetes tipo 2, está associada ao aging57. Uma dieta cetogénica demonstrou melhorar o controlo glicémico e as complicações diabéticas em doentes com diabetes tipo 1 e tipo 2. Estes doentes foram capazes de parar ou reduzir os seus medicamentos para a diabetes comendo cetonas, reduzindo o peso e reduzindo triglicéridos e pressão sanguínea 58, 59,60. No rato, a manutenção de uma dieta cetogénica durante 8 semanas diminuiu a sensibilidade à insulina periférica e diminuiu a tolerância à glucose; no entanto, o regresso à dieta normal após uma dieta cetogénica resultou numa inversão dramática destes efeitos. Assim, a manutenção a longo prazo de uma dieta cetogénica afeta negativamente a homeostase da glucose, mas este efeito pode ser rapidamente revertido após a cessação de um diete56 cetogénico. Assim, pode-se postular que o consumo direto de corpos cetónicos, especificamente β-HB, é uma forma mais eficiente de controlar a síndrome metabólica.
doença do fígado gordo não-alcoólica( NAFLD), que também é comum nos idosos, está intimamente relacionada com diabetes tipo 2, síndrome metabólica e obesidade. Os indivíduos com NAFLD têm um excesso de triglicéridos intra-hepáticos. Uma dieta cetogénica reduziu significativamente os triglicéridos hepáticos em indivíduos com NAFLD em comparação com a restrição calórica 61, e outro relatório demonstrou uma melhoria do NAFLD em doentes que adoptaram um diet62 cetogénico,63.o benefício da dieta cetogénica é agora bem compreendido pelo aumento do apoio científico. Sendo mais do que apenas um metabolito, β-HB tem a capacidade de desencadear e controlar uma variedade de eventos sinalizadores com implicações para muitas doenças metabólicas. No entanto, tem um amplo espectro de alvos a nível molecular, e os principais alvos moleculares são o nlrp3 inflamasome, proteínas ligantes ao ARN e G receptores acoplados à proteína (Fig. 3). Além disso, β-HB também foi identificado como um modificador epigenético que pode atingir o DNA e histonas. Por exemplo, β-HB é um inibidor endógeno de muitas deacetilases proteicas (HDACs) e um modulador de β-hidroxibutirilação (Fig. 3), que é um novo tipo de mecanismo regulatório epigenético. Assim, uma compreensão clara das associações entre o metabolismo β-HB e a epigenética proporcionaria uma forma de desenvolver novas intervenções farmacológicas para a melhoria de uma variedade de condições patológicas.
-β, HB, direta ou indiretamente interage com muitas proteínas celulares em diferentes organelas. O β-HB actua como agonista ou antagonista das duas GPCRs FFAR3 e HCAR2 na membrana plasmática. β-HB liga-se directamente ao hnRNP A1 para regular a estabilidade do mRNA Oct4. O β-HB suprime a inflamação através da inibição da formação de inflamasomas nrp3 ou da sua actividade. Especificamente, O β-HB também regula proteínas nucleares. β-HB é um inibidor HDAC que também regula histonas e p53 através de β-hidroxibutirilação.
Histona deacetylases
o Aumento de β-HB pelo jejum ou restrição de calorias resultou no global acetilação da histona em ratos através da inibição da classe I da Histona deacetylases (HDACs) (HDAC1, 2, 3 e 8), que também são chamados de sirtuins e constituem uma família de proteínas que regulam a associado a idade do gene expression64,65. A inibição dos HDACs Por β-HB aumentou a expressão dos genes Foxo3a e MT2 que codificam os factores de resistência ao stress oxidativo 65. Adicionalmente, O β-HB preveniu a retração do processo microglial e comportamentos depressivos por inibição do HDAC. ramificação induzida pela β-HB e activação da Akt em microglia AB-rogou a actividade do HDAC, resultando numa maior redução da neuroflamação em microglia66. Butirato é um ácido carboxílico de cadeia curta produzido no intestino. Estudos recentes relataram que o butirato estrutural e funcionalmente semelhante inibe o HDAC de forma mais eficaz do que o β-HB. Em modelos de roedores, a suplementação com butirato induz a expressão de genes metabolicamente importantes que podem melhorar a sensibilidade à insulina associada a despesas energéticas aumentadas67. Isso inclui o receptor activado receptor gama de proliferação 1-alfa (PGC1-α), carnitina palmitoyltransferase 1B (CPT1b), mitocondrial sirtuins, superóxido dismutase 2 (SOD2), e catalase68.foi relatado que os receptores acoplados às proteínas
β-HB se ligam directamente ao receptor 2 do ácido hidroxicarboxílico (HCA2). A HCA2 é um receptor acoplado às proteínas (GPCR) de elevada afinidade, que é um receptor do ácido nicotínico com uma concentração efectiva semi-máxima (EC50) de 0, 7 mM69. Como GSK256073, um agonista selectivo de HCA2, reduz os níveis de FFA através da inibição da lipólise e glucose em diabetes70 tipo 2, O β-HB pode também reduzir os níveis de FFA e glucose através da acção como um agonista HCA2 para inibir a actividade aterogénica.a expressão HCA2 não é limitada nos adipócitos, mas também é expressa em neutrófilos e macrófagos residentes, bem como no cérebro. Num modelo de acidente vascular cerebral, foi identificado que a HCA2 é necessária para o efeito neuroprotector Do β-HB e da dieta cetogénica, uma vez que este efeito se perde em HCA2−/− ratinhos. Além disso, sabe-se que a activação da HCA2 induzida pela dieta cetogénica transmite sinais neuroprotectores através da infiltração macrófaga não inflamatória no cérebro isquémico. a β-HB, através da sua actividade agonista HCA2, induziu um fenótipo neuroprotector, uma vez que os monócitos e os macrófagos dependem da produção da prostaglandina D2 (PGD2) pela ciclo-oxigenase 1 (COX1) e da hematopoiética PGD2 synthase71. Mecanicamente, o PGD2 libertado pelos monócitos e macrófagos medeia o efeito neuroprotector da HCA2 através da Resolução da inflamação e da inibição da IkB kinase (IKK) e NF-kB, que são os principais intervenientes nos danos cerebrais isquémicos.
outro receptor de β-HB é o receptor FFA 3 (FFAR3, GPR41), que controla as despesas de energia corporal para manter a homeostase metabólica. Ativado por ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e β-HB, que é produzida pelo fígado, sobre a fome, a este receptor inibe N-tipo de canais de cálcio e modula a atividade do simpático neurônios através de uma cascata de sinalização que envolve a β e γ subunidades de sua acoplado a proteína G a fosfolipase C (PLC) e MAP cinases, como ERK. Portanto, este fator pode regular o gasto de energia através de seus efeitos no controle simpático do sistema nervoso do ritmo cardíaco. a β-HB suprimiu a actividade do sistema nervoso simpático antagonizando o FFAR3 durante a fome ou doenças diabéticas 72.
proteínas de ligação ao ARN
β-HB liga-se directamente a várias proteínas de ligação ao ARN, incluindo ribonucleoproteína Nuclear heterogénea A1 (hnRNP A1), prolina do factor de ligação e rica em glutamina (SFPQ) e FUS/TLS da proteína de ligação ao ARN. o Hnrnp A1 é um parceiro de ligação dominante do β-HB nas células vasculares, tais como as células endoteliais e do músculo liso15. A regulação do β-HB circulante atrasa o progresso do envelhecimento dos ratinhos, prevenindo a senescência das células vasculares. Além disso,hnRNP A1 antagonizou a senescência celular e SASP por estabilização de Oct4 e Sirt1 mRNAs15, 73. Além disso, uma diminuição constitutiva nos níveis e atividades de Hnrnp A1 ou A2 em fibroblastos senescentes é tipicamente acompanhada por um aumento no nível da isoforma p16 (INK4a), que é um marker74 envelhecimento primário. Além disso,SFPQ e FUS também estão altamente associados a doença neurodegenerativa associada à idade e escleroscissis75, 76 amiotróficos laterais.
NLRP3
embora vários estudos tenham indicado que a restrição calórica ou uma dieta cetogénica reduz o stress oxidativo e a inflamação, o impacto de uma resposta imunitária inata mediada por β-HB permanece impuro 77. a β-HB suprime a activação da proteína 3 (NLRP3) que contém NOD, LRR e Pirina, prevenindo a inflamação do efluxo K+ e reduzindo a proteína semelhante à do speck associada à apoptose com a oligomerização do domínio de recrutamento da caspase (ASC) e a formação de speck78. Curiosamente, S-β-HB, um enantiómero quiral de β-HB, exibe uma capacidade inibitória semelhante, mas moléculas estruturalmente relacionadas, tais como AcAc, butirato e acetato, não inibem a actividade78 NLRP3. Além disso, a inibição do inflamasoma NLRP3 não depende do desengate da proteína-2 (UCP2), da sirtuin-2 (SIRT2), do GPCR FFAR3 ou do HCAR2, que foram descritos como moléculas-alvo do β-HB. Estas observações indicam que a supressão da inflamação por restrição calórica ou uma dieta cetogénica ocorre através da regulação do foco do β-HB do inflamasome78 NRP3.
β-hidroxibutirilação
β-hidroxibutirilação, um novo tipo de modificação da histona, foi relatado como uma marca regulamentar epigenética enriquecida em promoters79 de genes activos. Quarenta e quatro locais de β-hidroxibutirilação nãoredundant em resíduos de histona lisina foram verificados em células humanas e mouse, oferecendo uma visão sobre uma nova marca regulamentar epigenética que controla a expressão de diversos genes em associação com a restrição calórica ou um diet79 cetogénico. Este estudo também verificou que a β-hidroxibutirilação é uma das modificações pós-tradução de p53, que é um dos supressores tumorais mais estudados e também está altamente associada com a senescência e apoptose. a actividade p53 tem sido finamente ajustada por várias modificações pós-transferacionais, incluindo acetilação, metilação, fosforilação, ubiquitinação, sumoilação e neddilação. a β-hidroxibutirilação é observada em locais de acetilação nas lisinas 120, 319 e 370 de p53. Uma vez que a β-hidroxibutirilação compete com a acetilação na p53, um aumento Na β-HB devido a restrição calórica ou uma dieta cetogénica reduziria a acetilação p53, afectando a actividade80. Além disso, a β-hidroxibutirilação foi identificada em histonas, oferecendo um novo tipo de regulação da cromatina também 79.estes resultados sugerem que as modificações epigenéticas e pós-translacionais mediadas por β-HB podem desempenhar um papel crítico na regulação da expressão genética e da transdução de sinais (figos. 3, 4). Embora a regulação Da β-hidroxibutirilação e as enzimas envolvidas neste processo não sejam claras, um relatório recente demonstrou que o Sirt3 é uma enzima crucial envolvida na des-β-hidroxibutirilação do HDAC81. A caracterização adicional de alvos e reguladores da β-hidroxibutirilação poderia oferecer uma nova abordagem para desvendar os mecanismos moleculares de β-HB em associação com a restrição calórica e uma dieta cetogênica.
moléculas alvo e sinalização celular de β-HB estão associadas com o processo de envelhecimento, que é acelerado por senescência e inflamação. O β-HB atrasa a senescência através da inibição HDAC, da expressão Oct4 mediada pela Hnrnp A1 e da hidroxibutirilação em p53. Além disso, O β-HB suprime a inflamação por inibição NLRP3 ou ativação HCAR2 e reduz a contribuição para doenças associadas ao envelhecimento.
perspectivas
além de atuar como uma fonte de energia alternativa, β-HB é também um potente metabolito que regula os sinais celulares ao direcionar diversas biomoléculas. O β-HB é uma molécula minúscula que pode facilmente passar através das membranas celulares e circular por todo o corpo nos vasos sanguíneos, chegando mesmo ao cérebro através da barreira hemato-encefálica (BBB). Esta característica fornece uma vantagem a β-HB sobre outros medicamentos existentes para o tratamento de doenças neurológicas. Além disso, O β-HB também consegue passagem através das membranas celulares e regula proteínas em várias organelas celulares. -β, HB afeta sinalização de fatores, incluindo Broadband no citoplasma, histonas no núcleo, e HDACs, hnRNP A1, e p53 no citoplasma. Numerosos estudos têm relatado que o β-HB melhora doenças neurodegenerativas e doenças cardiovasculares relacionadas com o envelhecimento. Até à data, a dieta cetogénica tem sido utilizada para aliviar os sintomas de doenças, tais como cancro, síndrome metabólica, doença cardiovascular e doenças neurodegenerativas, como agentes terapêuticos adjuvantes. A validação em estudos aprofundados adicionais irá estabelecer a β-HB como uma nova opção terapêutica para estas condições. Além disso, a utilização deste factor como terapêutica requer a optimização da dose terapêutica de β-HB através de estudos farmacocinéticos in vivo. Uma vez que as diferenças individuais tornam difícil controlar os níveis óptimos de β-HB circulantes por restrição calórica ou uma dieta cetogénica, é necessário desenvolver opções de tratamento ajustáveis, tais como a administração de KE. Uma vez que alterações abruptas na β-HB circulante podem perturbar a homeostase energética, o enantiómero quiral s-β-HB pode oferecer uma opção potencial para a terapêutica, uma vez que esta molécula não pode ser utilizada como um metabolito energético alternativo. Além disso, o s-β-HB não é consumido pelo sistema fisiológico, e a semi-vida do s-β-HB em circulação é maior do que a do β-HB. Como β-HB alivia vários sintomas de doença associados à idade e fenótipos de envelhecimento através de diversos mecanismos moleculares ainda desconhecidos, a avaliação de β-HB e/ou s-β-HB como um agente terapêutico é uma abordagem importante para o tratamento da população envelhecida.