badanie Dual Anti-platelet Therapy (DAPT)1 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym porównywano leczenie przeciwpłytkowe przez 30 miesięcy w porównaniu z 12 miesiącami po przezskórnej interwencji wieńcowej i umieszczeniu stentu uwalniającego lek. Po umieszczeniu stentu pacjenci otrzymywali przez 12 miesięcy podwójną terapię przeciwpłytkową składającą się z aspiryny w skojarzeniu z klopidogrelem (Plavix) lub prasugrelem (Effient), a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy kontynuującej leczenie przez 18 dodatkowych miesięcy podwójną terapią przeciwpłytkową (aspiryna w skojarzeniu z klopidogrelem lub prasugrelem) lub do grupy aspiryny w skojarzeniu z placebo. Badacze wybrali pacjentów otrzymujących leki przeciwpłytkowe, z czego około dwie trzecie otrzymywało klopidogrel, a jedna trzecia prasugrel. Ostry zespół wieńcowy był wskazaniem do stentu u około 46% pacjentów.
badanie DAPT wykazało, że 30-Miesięczne przedłużone leczenie przeciwpłytkowe klopidogrelem lub prasugrelem zmniejszało ryzyko zakrzepicy w stencie i zawałów serca, ale zwiększało ryzyko krwawienia i ogólne ryzyko zgonu w porównaniu z grupą 12-miesięczną. Wyższy wskaźnik zgonów był głównie spowodowany większą liczbą zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe, głównie z powodu raka i urazów. Zwiększona częstość zgonów była widoczna u pacjentów otrzymujących klopidogrel, ale nie prasugrel.
w celu zbadania sygnałów zwiększonego ryzyka zgonu i zgonów związanych z rakiem w badaniu DAPT, FDA oceniła badanie DAPT i wykonała meta-analizy na poziomie próby innych dużych, długoterminowych badań, które miały dostępne dane na temat częstości zgonów, częstości zgonów z powodu raka lub częstości zdarzeń niepożądanych związanych z rakiem. W badaniach włączonych do metaanalizy stosowano klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną (długotrwałe leczenie trwało 12 miesięcy lub dłużej), ramię porównawcze zawierające samą aspirynę lub krótkotrwałe klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną (6 miesięcy lub krócej) i planowany okres obserwacji wynosił co najmniej rok. Skupiliśmy się na badaniu klopidogrelu, ponieważ wyniki badania DAPT sugerowały zwiększenie ryzyka zgonu i śmierci nowotworowej w tej grupie; dane dotyczące prasugrelu są również przedstawione jako kontekst dla wyników badania klopidogrelu.
badanie sygnału zwiększonego zgonu z wszystkich przyczyn
w badaniu DAPT przedłużone stosowanie klopidogrelu w skojarzeniu z aspiryną wiązało się ze znacznie zwiększonym ryzykiem zgonu (2, 2% przez 30 miesięcy vs 1, 5% przez 12 miesięcy), podczas gdy nie obserwowano zwiększonego ryzyka dla prasugrelu w skojarzeniu z aspiryną (1, 6% przez 30 miesięcy vs 1, 6% przez 12 miesięcy).
metaanaliza na poziomie badania FDA obejmowała 12 prób2-13 (56 799 pacjentów) w celu zbadania wpływu klopidogrelu na śmiertelność niezależnie od przyczyny. Częstość występowania śmiertelności z dowolnej przyczyny wynosiła 6,7% w grupie leczonej długotrwale klopidogrelem i aspiryną oraz 6,6% w grupie porównawczej, co skutkowało różnicą ryzyka Mantel Haenszel Risk Difference (MH RD) = 0,04%, 95% przedział ufności (CI) wynoszący (-0,35%, 0,44%).
podobna metaanaliza, która skupiała się na podgrupie 9 z tych badań (45 374 pacjentów), które obejmowały pacjentów z chorobą wieńcową lub pacjentów z ryzykiem choroby wieńcowej, również nie sugerowała różnicy w ryzyku śmiertelności z dowolnej przyczyny:.
badanie sygnału zwiększonego ryzyka zgonu z powodu raka
w badaniu DAPT ryzyko wystąpienia raka zgłaszane jako zdarzenie niepożądane nie różniło się pomiędzy 30-miesięcznymi (2, 4% ) i 12-miesięcznymi (2, 3%) grupami otrzymującymi klopidogrel, gdy rozważano występowanie nowotworów zgłaszanych po włączeniu do badania (od 0 do 33 miesiąca badania). Przeprowadziliśmy kilka analiz danych dotyczących zdarzeń niepożądanych związanych z rakiem, w tym” nowych ” nowotworów u pacjentów, u których nie stwierdzono raka w wywiadzie lub w wywiadzie w miejscu innym niż zgłoszone zdarzenie niepożądane oraz w miejscu nowotworu. Względne ryzyko raka dla 30-miesięcznego vs. 12-miesięcznego ramienia w grupie klopidogrelu wynosiło od 0,95 do 1,2, w zależności od analizy. Analizy czasu do pierwszego odnotowanego zdarzenia niepożądanego dotyczącego raka wykazały współczynnik ryzyka wynoszący 1,06, 95% CI (0,80; 1,41) dla wszystkich nowotworów i 0,95, 95% CI (0,70; 1,28) dla nowych nowotworów. Podobne analizy dla grupy prasugrelu wykazały względne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z nowotworami w zakresie od 1, 4 do 1, 6 oraz współczynniki ryzyka 1, 51, 95% CI (0, 97; 2, 36) dla wszystkich nowotworów i 1, 51, 95% CI (0, 96; 2, 40) dla nowych nowotworów. Wzorce opisywanych miejsc nowotworowych nie sugerują działania specyficznego dla danego miejsca.
pomimo braku zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z nowotworami dla klopidogrelu w 30-miesięcznym ramieniu badania DAPT, ryzyko zgonu związanego z nowotworami było większe w porównaniu z ramieniem 12-miesięcznym (0, 7% przez 30 miesięcy VS 0, 2% przez 12 miesięcy). Natomiast w przypadku prasugrelu zaobserwowano tendencję do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z nowotworami w grupie 30-miesięcznej w porównaniu z grupą 12-miesięczną (patrz wyżej), ale ryzyko zgonu z powodu raka było identyczne w obu grupach badania (0,4% vs 0,4%). Wyniki te są trudne do pogodzenia.
w celu zbadania sygnału nowotworowego dla klopidogrelu w badaniach klinicznych innych niż badanie DAPT, FDA wykonała dwie metaanalizy na poziomie próbnym. Pierwszym z nich była analiza działań niepożądanych związanych z rakiem z czterech badań z informacjami na temat działań niepożądanych związanych z rakiem 2-5 (37 835 pacjentów), w których porównywano długotrwałe stosowanie klopidogrelu i aspiryny do stosowania samej aspiryny lub krótkoterminowego klopidogrelu i aspiryny. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z nowotworami wynosiła 4,2% w przypadku długotrwałego stosowania klopidogrelu i aspiryny w porównaniu do 4,0% w przypadku leku porównawczego. Nie stwierdzono wyraźnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych związanych z nowotworami pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali długotrwały klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną, a pacjentami kontrolnymi w czterech badaniach .
w drugim badaniu przeprowadzono metaanalizę w celu oceny zgonów związanych z nowotworami i przeprowadzono pięć badań z informacjami na temat zgonów z nowotworami 2-6 (40 855 pacjentów). Częstość występowania zgonów nowotworowych wynosiła 0, 9% w grupie leczonej długotrwale klopidogrelem i aspiryną w porównaniu do 1, 1% w grupie porównawczej. W pięciu badaniach nie stwierdzono wyraźnej różnicy w częstości zgonów z powodu raka pomiędzy długoterminowym klopidogrelem i aspiryną a grupami kontrolnymi .
w naszych analizach innych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie obserwowano wyników badania DAPT dotyczących działań niepożądanych związanych z nowotworami (zwiększonych w przypadku prasugrelu, ale nie w przypadku klopidogrelu) i zgonów związanych z nowotworami (zwiększonych w przypadku klopidogrelu, ale nie w przypadku prasugrelu). Metaanalizy FDA na poziomie prób innych badań przeprowadzonych w celu oceny potencjalnego sygnału z DAPT nie sugerują zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z rakiem lub zgonów związanych z rakiem związanych z długotrwałym leczeniem klopidogrelem.
wnioski
nasze recenzje nie wykazały szkodliwego lub korzystnego wpływu klopidogrelu na ogólną śmiertelność w populacji z chorobą wieńcową lub z grupy ryzyka, ani żadnego wpływu na raka.