ostry kaszel spowodowany przez wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (URI) i inne etiologie jest powszechną diagnozą postawioną przez pracowników służby zdrowia. Istnieje wiele dostępnych bez recepty (OTC) i leków na receptę z klasy opiatów morphinan, które pomagają złagodzić ten problem. Alternatywa nie-narkotyczna przynosi pewne korzyści, zarówno ze względu na zgłaszaną nieskuteczność opioidów w leczeniu ostrego kaszlu w niższych dawkach, niepożądane skutki uboczne w skutecznych dawkach (1-4), jak i ze względu na epidemię narkotyków w kraju (5). W szczególności lekarze przepisujący leki stają się coraz bardziej ostrożni w stosunku do leków na kaszel działających centralnie na bazie opioidów z powodu nadużywania i dywersji, chociaż typowe opiaty przeciwkaszlowe na ogół nie są tymi, które mają najbardziej znaczący stopień obecnego nadużywania w naszym społeczeństwie. Obecnie benzonatat jest jedynym dostępnym bez narkotycznym środkiem przeciwkaszlowym na receptę, a szybkość jego wydawania gwałtownie wzrasta (6, 7). Chociaż lek ten wydaje się być pożądaną alternatywą dla wcześniej opisanych powodów, zrozumienie farmakokinetyki, potencjału toksyczności i wykrywalności analitycznej w środowisku kryminalistycznym ma kluczowe znaczenie dla określenia jego wpływu na zdrowie i bezpieczeństwo publiczne.

Benzonatat (Tessalon® Perles) został zatwierdzony w 1958 roku jako środek przeciwkaszlowy działający obwodowo ze względu na jego zdolność do hamowania kaszlu, zanim jego mechanizm działania został całkowicie poznany. Ponadto od czasu jego opracowania przeprowadzono bardzo niewiele badań (3). Benzonatat jest obecnie dostępny w kapsułkach 100 lub 200 mg, z maksymalną podaną dawką dobową 600 mg / dobę i nie jest dopuszczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat (8, 9). Etykietowanie produktów FDA informuje, że benzonatat ma masę cząsteczkową 603,7 g / mol z łańcuchem bocznym dziewięciu jednostek etoksy. W rzeczywistości masa cząsteczkowa i liczba etoksylowa są lepiej opisane jako średnie. Preparaty farmaceutyczne są heterogeniczną mieszaniną polietylenowych związków analogowych, w których N wynosi 8-9 z przedziałem tak dużym, jak 3-17 (7, 10). W 2010 r. benzonatat otrzymał uwagę, gdy przypisano mu ostrzeżenie o czarnej skrzynce, ponieważ kapsułki przypominają cukierki, które mogą być pożądane dla małych dzieci (11-14). Gdy kapsułka zostaje otwarta przez ssanie lub żucie, a płynny lek jest uwalniany do jamy ustnej, uważa się, że pojedyncza tabletka wystarczy, aby spowodować śmierć u dziecka (11). McLawhorn et al. opisz zgony w 20 z 31 przypadków przedawkowania zgłoszonych do FDA Adverse Event Reporting System (Aers), rozpoznając szybki początek objawów (w ciągu 1 godziny) i stosunkowo niski margines bezpieczeństwa (6).

jako środek tłumiący kaszel, benzonatat jest wyjątkowy, ponieważ jest strukturalnie związany z miejscowymi środkami znieczulającymi (LAs) prokainą i tetrakainą (6, 7). Co ciekawe, te estrowe LAs na ogół wypadły z łask, zarówno w dziedzinie stomatologii, jak i anestezjologii, dla LAs typu amidowego, takich jak lidokaina i Bupiwakaina (15, 16). Zmiana ta została częściowo przypisana alergiom związanym z ich konkretnymi metabolitami. Nietypowe reakcje na pochodne kwasu p-aminobenzoesowego (PABA) oparte na estrach LAs były związane z tymi podstawowymi alergiami; jednak częstość występowania prawdziwych reakcji pośredniczonych przez IgE jest nieznana i uważa się, że jest rzadka (15-18). Reakcje niealergiczne różnią się od reakcji psychomotorycznych na reakcje nadwrażliwości na inne działania niepożądane, w tym toksyczność zależną od dawki. Objawowo rozróżnienie jest czysto argumentacyjne, ponieważ niektóre zagrażające życiu objawy reakcji alergicznej typu 1 w porównaniu z toksycznością znieczulającą są takie same, jak skurcz oskrzeli, niedociśnienie i zapaść sercowo-naczyniowa (16).

LAs działa na mięśnie gładkie oskrzeli w stężeniach nie przedawkowanych i może wpływać na czynność oddechową w stężeniach zbliżonych do przedawkowania (19). Podobnie jak inne LAs, benzonatat jest silnym inhibitorem kanału sodowego z bramką napięciową, ale inne nieznane mechanizmy mogą działać (7, 10, 20). Jako doustny środek przeciwkaszlowy działa poprzez znieczulenie receptorów rozciągania płuc z 15-20-minutowym początkiem działania przez okres 3-8 godzin (7, 8, 21, 22). Do działań niepożądanych benzonatanu należą nudności, zawroty głowy, ból głowy, sedacja, senność i, w niektórych przypadkach, drętwienie języka. Niektóre z tych objawów ogólnoustrojowych są analogiczne do prewulsyjnych skutków ogólnoustrojowej toksyczności znieczulenia miejscowego, które eskalują do zaburzeń widzenia, drgań mięśni i drżenia (16, 19, 23). Przy dalszym wzroście powyżej stężenia terapeutycznego Faza konwulsyjna może rozpocząć się uogólnionym epizodem toniczno-klonicznym, który może ulec pogorszeniu do depresji OUN, powodując zatrzymanie oddechu; dodatkowo, te LAs mają zależne od dawki negatywne skutki sercowo-naczyniowe, w tym zmiany przewodzenia, niedociśnienie i zatrzymanie akcji serca (19). Podobne objawy mogą również wystąpić z powodu niezamierzonego miejscowego działania znieczulającego w jamie przełyku. Gdy dawka terapeutyczna, podawana w pojedynczej kapsułce, jest żuta lub kruszona, istnieje możliwość wystąpienia skurczu oskrzeli, krtani, drgawek i zapaści sercowo-naczyniowej, co naśladuje toksyczność ogólnoustrojową obserwowaną po dużych dawkach (6, 15, 19, 20).

badania przypadków przedawkowania wykazały wąski margines bezpieczeństwa dla benzonatatu (13, 20, 22, 24). W kilku opublikowanych przypadkach nadmiernego spożycia, jak również tych obserwowanych w naszym biurze, tylko niewielka garść tabletek wystarczyła do wywołania drgawek, zdarzenia sercowego i śmierci. Co ciekawe, wkładka produktu nakazuje, aby nie podwoić pominiętej dawki benzonatanu i przyjmować maksymalnie 200 mg na raz. Dane dotyczące krwi są niejednoznaczne lub niedostępne w większości przypadków zgonów (6, 10), jednak odnotowano przypadki zgonów przy stężeniach we krwi 5 I 35 mg/L (9, 22). Jeśli leczenie podtrzymujące jest podawane szybko, dożylna Emulsja lipidowa (ILE) może skutecznie rozwiązać niektóre przypadki toksyczności benzonatanu(13, 20, 23, 25).

rodzicielski benzonat został wykryty tylko poprzez badania przesiewowe w jednym z przypadków przedawkowania w naszym biurze. Pojawił się jako związek późno elutujący po trazodonie w ekranie podstawowym i został oznaczony ilościowo przez laboratorium referencyjne przy użyciu tradycyjnej metodologii HPLC. W tym przypadku brakowało 20 tabletek na receptę, które nie należały do zmarłego. Brak wykrywalnego związku macierzystego w innych rozpadach wspiera szybką hydrolizę, powszechną cechą LAs na bazie estrów. Laboratorium referencyjne nie wykryło benzonatatu w samobójczym przedawkowaniu z notatką i kilkoma pustymi butelkami leku znalezionymi na miejscu, w tym benzonatatem, przy użyciu ich tradycyjnej metodologii; jednak pozostała toksykologia nie potwierdziła przyczyny śmierci leku przez inne substancje. BABA i odpowiadające mu metabolity polietoksy zostały zidentyfikowane w próbkach krwi tego zmarłego, jak również w kilku innych wewnętrznych przypadkach, w których podejrzewa się nadmierne spożycie benzonatanu. Ponadto, jakościowa identyfikacja benzonatatu została osiągnięta w niektórych przypadkach przy użyciu LC / MS / MS w wyniku zwiększonej czułości w porównaniu z tradycyjną metodologią.

wewnętrzna analiza kapsułek benzonatowych uzyskanych od dwóch różnych producentów (Ascend Laboratories i Zydus Pharmaceuticals) wskazuje, że średnia liczebność 7-9 powtarzających się jednostek jest ogólnie oczekiwana, ale nie jest jednolita między producentami, podobnie jak doniesienia w literaturze (7, 10, 20). Wzorcem referencyjnym dla benzonatanu, dostępnym w USP, jest mieszanina związków analogowych N-etoksy o średniej masie cząsteczkowej 612,23 g / mol (28). Skupianie się wyłącznie na Związku n = 9 może nie być skuteczne w określaniu dokładnego stężenia, ani tylko 9-etoksy składowa nie będzie jedynym czynnikiem przyczyniającym się do obfitości metabolitu BABA. Evans et al. wykazały niezdolność metabolitu BABA do blokowania prądów sodowych o napięciu 100 µM, a inne mechanizmy mogą działać; jednak metabolit ten będzie najlepszym kandydatem do wykrywania narażenia na benzonatat (7, 21). Konieczne mogą być dalsze badania nad hamowaniem prądów kanału sodowego przy użyciu wyższych stężeń BABA, jak również lepsze zrozumienie wpływu dodatkowych metabolitów. Badania na ludziach porównujące stężenia terapeutyczne ze stężeniami obserwowanymi w przypadkach pośmiertnych są wymagane w celu pewnego rozwiązania przypadków, w których dowody historyczne i scenograficzne mogą nie potwierdzać nadmiernego spożycia benzonatatu. Część populacji z niedoborem pseudocholinoesterazy może być podatna na zwiększoną wrażliwość tego leku na kaszel (16) z powodu zmniejszonej zdolności hydrolizy związku macierzystego, a tym samym potencjalnego wydłużenia zwiększonej aktywności benzonatanu. Problematyczne będą również przypadki, w których pojedyncza zgnieciona lub złamana kapsułka benzonatanu mogła spowodować krtań lub podobną reakcję nadwrażliwości w jamie ustnej.

w naszym laboratorium trwają prace nad zatwierdzeniem ilościowej metody LC/MS/MS dla benzonatatu i jego głównego metabolitu. Wstępne badania wewnętrzne potwierdzają twierdzenia literaturowe, że stabilność tego leku może być problematyczna (podobnie jak w przypadku kokainy w pełnej krwi). Jeszcze większym wyzwaniem jest szybki metabolizm serii związków macierzystych N-etoksy bez odpowiedniego czystego wzorca dostępnego do oznaczania ilościowego każdej określonej masy cząsteczkowej. Ze względu na różnice w wytwarzaniu benzonatatu i metabolicznych możliwości użytkowników, a także aktualną niezdolność laboratoriów kryminalistycznych do ilościowej oceny tego związku, celem tego listu jest uświadomienie społeczności toksykologicznej, która może coraz częściej napotykać ten produkt na receptę w rutynowych sprawach. Być może powodem nielicznych danych literaturowych dotyczących nadmiernego spożycia benzonatatu (29) jest niezdolność do wykrycia benzonatatu i rozpoznania metabolitów. Zalecenie zawarte w ostrzeżeniu medycznym wskazuje, że środki przeciwkaszlowe zawierające opioidy mogą być bezpieczniejszym wyborem (12). Opierając się na wąskim marginesie bezpieczeństwa, braku wiarygodnych badań na ludziach i nieokreślonych wewnętrznych przypadkach w Karolinie Północnej czekających na ocenę ilościową, może to być logiczna ocena.