Streszczenie

Tło: obecne wytyczne zalecają średnicę 5-5, 5 cm jako próg dla operacji aorty wstępującej. Jednak badania z Międzynarodowego rejestru ostrej rozwarstwienia aorty wykazały, że prawie 60% występuje przy metodach: Korzystając z publicznie dostępnej bazy danych 3573 osób wieloetnicznych (46% mężczyzn, średni wiek 60,7 lat) z ogólnej populacji, wykreśliliśmy krzywą rozkładu rosnącej wielkości aorty (metodą rezonansu magnetycznego). Względne ryzyko rozwarstwienia aorty obliczono poprzez podzielenie proporcji rozwarstwień występujących przy każdej wielkości (licznik) przez proporcję aort tej samej wielkości w populacji ogólnej (mianownik). Wyniki: średnia rosnąca średnica aorty w populacji referencyjnej wynosiła 3,2 cm (±0,4 cm). Największa średnica wynosiła 4,9 cm u kobiet i 5,0 cm u mężczyzn. Odsetek osób z aortą wnioski: normalna aorta jest pozornie mała, najczęściej

© 2015 s. Karger AG, Basel

wprowadzenie

ostre rozwarstwienie aorty (Aad) jest chorobą katastrofalną i wysoce śmiertelną. Szacuje się, że 3-4 rozwarstwienia występują rocznie na 100 000 osób w USA . AAD to wyniszczająca choroba, której śmiertelność w szpitalach sięga prawie 30% . Pomimo zaawansowanych technik diagnostycznych, AAD pozostaje niedoznanym stanem, ponieważ jego prezentacja może naśladować wiele innych ostrych zespołów klatki piersiowej i brzucha. Ponadto, tętniakowatość, która leży u podstaw AAD, jest bezobjawowa i zwykle bezobjawowa, a wiele osób zagrożonych pozostaje niezdiagnozowanych . Do tej pory jedyną profilaktyką jest identyfikacja aort zagrożonych rozwarstwieniem z powodu tętniaka i prowadzenie profilaktycznej wymiany chirurgicznej. Chociaż nadciśnienie tętnicze i specyficzne zespoły genetyczne predysponują do tętniaka aorty i rozwarstwienie, trudno jest przewidzieć rozwarstwienie aorty z dokładnością. Obecne zalecenia są oparte na opinii ekspertów i danych retrospektywnych i sugerują, że aorta wstępująca powinna zostać zastąpiona na 5,5 cm dla populacji ogólnej . Jednak badanie przeprowadzone przez Międzynarodowy rejestr ostrych rozwarstwień aorty (Irad) wykazało, że aorty mogą rozwarstwiać się w mniejszych rozmiarach, jak donosi Pape et al. – paradoks wielkości aorty.

w tym badaniu Irad, Pape et al. zbadano rozkład rozmiarów aort, które już zostały rozcięte. Odkryli, że z 591 rozbiorów typu A 59% wystąpiło przy rozmiarach mniejszych niż obecne wytyczne 5,5 cm; ponadto 40% wystąpiło przy <5.0 cm. Doszło do dyskusji na temat tego, czy obecny próg chirurgiczny powinien zostać obniżony. Postawiliśmy hipotezę wyjaśnienia paradoksu wielkości aorty w oparciu o podejrzenie, że normalny rozmiar aorty rozkłada się normalnie, tak że ogromna liczba pacjentów byłaby narażona na potencjalne rozwarstwienie, gdy jeden poruszał się w lewo od prawego „ogona” krzywej dzwonowej, w kierunku mniejszych rozmiarów (rys. 1). Bardzo duża liczba pacjentów w małych przedziałach wielkości sprawi, że względne ryzyko rozwarstwienia przy małych rozmiarach będzie niewielkie .

To badanie ma na celu zbadanie zasadności tej hipotezy, że paradoks wielkości aorty pochodzi z ogromnej liczby pacjentów pod krzywą dzwonową w mniejszych rozmiarach aorty.

to, co dokładnie stanowi „normalny rozmiar aorty”, jest nadal przedmiotem dyskusji, zwłaszcza że zaobserwowano, że wiek, wzrost, habitus ciała, płeć, a nawet pochodzenie etniczne wydają się wpływać na rozmiar aorty. Przyjęte badania leżące u podstaw klasycznych wytycznych echokardiograficznych są ograniczone przez niewielkie rozmiary próbek i jednorodność badań kohortowych . Nowsze badania oparte na danych z tomografii komputerowej mają na celu ustalenie krzywych rozkładu ; są one jednak również ograniczone przez jednorodność charakteru kohorty i pierwotne wskazania do badania (uprzedzenie obserwowanej wielkości aorty).

ten brak solidnych danych na temat wielkości aorty w „normalnej” populacji stanowi klinicznie istotną lukę w wiedzy, szczególnie w świetle ustaleń Pape i wsp. . Jednak, podczas gdy większość rozwarstwień może wystąpić przy średnicach aorty poniżej progu chirurgicznego, prawdą jest również, że zdecydowana większość aort w populacji są znacznie mniejsze niż ten próg-co stanowi ogromną pulę osób potencjalnie zagrożonych rozwarstwieniem aorty. Oznacza to, że jeśli licznikiem jest liczba pacjentów z wykonanym rozwarstwieniem aorty, odpowiednim mianownikiem byłaby liczba pacjentów zagrożonych w odpowiedniej kategorii wielkości w populacji ogólnej. Tak więc prawdziwe statystyczne ryzyko rozwarstwienia aorty przy małych średnicach aorty może być znikome biorąc pod uwagę przewidywany ogromny basen pacjenta w małym zakresie wielkości aorty. Badanie populacji „normalnej” wielkości aorty może zatem służyć do obliczenia licznika nad mianownikiem dla rozwarstwienia aorty.

aby określić hipotetyczne ryzyko rozwarstwienia aorty przy średnicach podchirurgicznych, staraliśmy się zdefiniować rozkład średnic aorty w populacji ogólnej. W tym celu przeanalizowaliśmy dane rezonansu magnetycznego (MRI) zebrane w ramach publicznie dostępnego zestawu danych z wieloetnicznego badania miażdżycy (Mesa).

ponadto wykorzystaliśmy te dane do zbadania częstości występowania tętniaków aorty piersiowej (TAAs) w populacji ogólnej, która jest obecnie stosunkowo słabo znana. Identyfikację TAAs utrudnia fakt, że takie tętniaki są bezobjawowe u ponad 95% chorych . Ponadto wiele przypadków śmiertelnego pęknięcia TAA jest prawdopodobnie błędnie diagnozowanych jako zawał mięśnia sercowego, nie doceniając w ten sposób rzeczywistej częstości występowania Taa. Zestaw danych Mesa MRI, reprezentujący duży przekrój populacji ogólnej bez zdiagnozowanej klinicznej choroby układu krążenia, stanowi odpowiednie źródło do określenia tej częstości występowania.

metody

Mesa to wieloośrodkowe badanie rozpoczęte w 2000 roku, w którym wzięło udział 6814 pacjentów w wieku 45-84 lat bez jawnej choroby układu krążenia w celu zbadania różnych czynników ryzyka rozwoju miażdżycy w czasie. Szczegóły tego protokołu badań zostały wcześniej opublikowane . Rezonans magnetyczny serca wykonano w ramach wstępnego badania u 73% pacjentów uczestniczących w tym badaniu; rezonans magnetyczny aorty wykonano u 3573 pacjentów. Średnice luminali aorty zmierzone na podstawie tych badań obrazowych były publicznie zgłaszane. Te 3573 pacjentów stanowią populację badaną. MESA podaje średnie wymiary luminalne aorty wstępującej na poziomie prawej głównej tętnicy płucnej.

średnia średnica aorty i odchylenia standardowe określone dla różnych podgrup pacjentów, w podziale na wiek, płeć i pochodzenie etniczne, zostały wcześniej opisane przez Turkbey i wsp. wraz z czynnikami, które wpływają na wielkość aorty, w ich kompleksowej pracy. W naszych badaniach skupiliśmy się wyłącznie na ogólnym rozkładzie wielkości, w celu określenia częstotliwości każdej kategorii wielkości we wszystkich przedmiotach i wykreślenia ogólnej krzywej rozkładu. Analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu Stata (Wersja 11, stata Corp., College Station, Tex., USA).

aby ocenić ryzyko AAD typu a przy różnych średnicach aorty, porównaliśmy udział naszej populacji w zdefiniowanych nawiasach wielkości aorty z wcześniej zgłoszonym odsetkiem rozwarstwień, które występują w tych zakresach.

wyniki

nasza kohorta była bardzo podobna pod względem wieku do kohorty IRAD, jednak, jak można się było spodziewać w grupie pacjentów z wyłączną sekcją, kohorta Irad miała więcej mężczyzn i więcej pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (tabela 1).

krzywa rozkładu dla ogólnej populacji uzyskana z naszej kohorty MESA przypomina krzywą rozkładu normalnego, ale z szerszym ogonem na górnym końcu (rys. 2A). Innymi słowy, aorta może różnić się szerzej na dużym końcu niż na małym końcu średnic. Gdy logarytm naturalny średnicy jest używany dla osi y krzywej rozkładu, krzywa przypomina jeszcze bardziej rozkład normalny (rys. 2b). To kwalifikuje rozkład wielkości aorty jako rozkład „log-normalny”, podobnie jak wiele innych zjawisk biologicznych . Tabela 2 przedstawia częstotliwość każdej kategorii wielkości i odpowiedni procent naszej całkowitej populacji.

średnia średnica aorty w naszej badanej populacji wynosiła 3,2 cm (SD 0,4 cm); 99,97% (n=3,572) osób miało aortę <5,0 cm; tylko 1 osobnik, mężczyzna, miał aortę o długości 5,0 cm. U żadnego pacjenta nie stwierdzono aorty >5,0 cm. Prawie 80% badanych miało aortę <3.5 cm, z zaledwie 8 osobami z aortą 4,5 cm i większą (0,22%, tabela 3). Mówiąc prostymi słowami, normalna aorta była bardzo mała.

jeśli zdefiniujemy tętniaka aorty jako 1,5× średnią średnicę na tym poziomie, daje nam to 1,5 × 3,2 cm = 4,8 cm. Dlatego przy tej definicji częstość występowania cichego TAA w populacji ogólnej wynosiłaby nawet <0,22%. Alternatywnie, jeśli użyjemy definicji tętniaka jako aorty ≥2 SD Powyżej średniej wartości, nasze dane wskazują, że 4,0 cm stanowi tętniaka. Z tą definicją częstość występowania tętniaka w populacji ogólnej wynosiłaby 2,82%.

badanie IRAD obejmowało 591 pacjentów. Średni wiek wynosił 60,8 roku. Średnia średnica przy rozwarstwianiu wynosiła 5,3 cm. 59% rozwarstwień miało miejsce przy rozmiarach <5,5 cm, a 40% miało miejsce przy rozmiarach <5,0 cm (tabela 3).

Rysunek 3 przedstawia rozkład wielkości aorty z bazy danych rozciętych aort z Pape et al. . W tabeli 3 przedstawiono częstość występowania każdej wielkości w danej kategorii oraz kolejne wartości procentowe tej wielkości w całej kohorcie sekcji. Jak widać, znaczna liczba rozwarstwienia aorty wystąpiły w małych rozmiarach. Jednak Wykres ten przedstawia wszystkich pacjentów przedstawiających się wielu instytucjom IRAD, bez informacji o pacjentach zagrożonych w każdej kategorii wielkości. Pacjenci zagrożeni obejmowaliby duże populacje w wielu krajach w zasięgu oddziaływania wielu instytucji uczestniczących w IRAD. Na potrzeby tego badania Zakładamy, że rozkład wielkości aorty w populacjach zagrożonych w zlewniach IRAD jest podobny do naszego rozkładu z badania MESA. Zarówno IRAD, jak i MESA reprezentują duże, wieloetniczne populacje i można je uczciwie uznać za reprezentujące rozkład rozmiarów aorty u „ludzi”.

informacje z bieżącego badania na temat rozkładu wielkości aorty są połączone z informacjami z Pape et al. aby stworzyć hipotetyczne oszacowanie względnego ryzyka rozwarstwienia aorty przy różnych rozmiarach aorty, jak pokazano w tabeli 4. Proporcja rozwarstwień w każdym przedziale wielkości aorty z IRAD jest przedstawiona w linii 1. Odsetek populacji w każdym przedziale wielkości aorty od MESA (reprezentujący populację „ludzką”) jest pokazany w linii 2. Ryzyko względne przedstawiono w wierszu 3. Linia 4 oznacza ryzyko względne w porównaniu z aortami o rozmiarze ≤3,4 cm (liczba w każdym polu w linii 3 podzielona przez liczbę w pierwszym polu w linii 3). Zasadniczo linia 4 „normalizuje” ryzyko rozwarstwienia w stosunku do najmniejszego zakresu rozmiarów. Należy pamiętać, że ryzyko rozwarstwienia aorty dla aort ≥4,5 cm jest 6,305.5 razy większe niż dla aort ≤3,4 cm.

dyskusja

niniejsze badanie uzupełnia naszą wiedzę na temat „normalnej” wielkości aorty u ludzi, korzystając z badania Mesa, które zgromadziło dokładne informacje MRI na temat wielkości aorty w ponad 3500 osób bez rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej. Dane te uzupełniają stosunkowo niewielką liczbę badań w literaturze dotyczących wielkości prawidłowej aorty piersiowej.

normalny rozmiar aorty ludzkiej

widzimy, że aorta wstępująca jest mała, o średniej średnicy tylko 3,2 cm, gdy nie jest chora. Maksymalne wznoszące się średnice aorty wśród tych tysięcy osobników wynosiły tylko 4,9 cm u kobiet i 5,0 u mężczyzn. Wśród tysięcy pacjentów w MESA nie było ani jednego pacjenta z aortą przekraczającą 5 cm-wymiar, który nie wzbudza wielkiego entuzjazmu w centrum choroby aorty piersiowej. W oparciu o aktualne szacunki populacji USA na 315 000 000 osób, nasze obliczenia oparte na MESA tłumaczą się na około 168 000 osób z aortą ≥4,8 cm i 88 000 osób z aortą 5,0 cm.

z tych danych wynika, że podobnie jak wiele zjawisk biologicznych, wielkość aorty przebiega zgodnie z rozkładem logarytmiczno-normalnym, z szerszym ogonem po prawej stronie krzywej. Oznacza to, że aorta może być tylko tak mała (na lewym końcu krzywej), ale aorta ma więcej „swobody” w zakresie rozmiarów na górnym końcu krzywej wielkości aorty.

występowanie rozwarstwień aorty przy małych rozmiarach – „paradoks wielkości aorty” w perspektywie

Pape et al. badania z IRAD, które wykazały, że połowa rozwarstwienia aorty wystąpiły w mniej niż wspólne kryterium interwencji 5,5 cm dla aorty wstępującej, wzbudziły pewne obawy wśród społeczności aorty. Ale, pokazując doskonałą ocenę, Pape et al. nie zaleca się zmiany kryteriów interwencji w oparciu o ich badania.

w 2010 roku wyraziliśmy opinię, że Pape et al. ustalenia zostaną złagodzone przez stwierdzenie ogromnych populacji zagrożonych w małych zakresach wielkości aorty . Oznacza to, że uznaliśmy, że mianownik byłby prawdopodobnie tak duży w małych zakresach wielkości, że liczba obserwowanych sekcji stanowiłaby tylko bardzo mały procent ryzyka. Opierało się to na przewidywaniu normalnego lub logarytmicznego rozkładu wielkości aorty (fig. 1, 2).

to podejrzenie jest w pełni potwierdzone przez obecne dochodzenie, które pokazuje bardzo silny wpływ wielkości aorty na ryzyko rozwarstwienia aorty. Nawet stosunkowo łagodne rozszerzenie aorty wstępującej do wielkości 4,0-4,4 cm powoduje 89-krotny wzrost ryzyka rozwarstwienia aorty. Powiększenie aorty wstępującej do 4,5 cm lub większej daje 348-krotnie zwiększone ryzyko rozwarstwienia aorty. Te populacyjne badania potwierdzają, że rozwarstwienie aorty przy małych rozmiarach aorty jest zjawiskiem niezwykle rzadkim.

należy jednak zauważyć, że przy średnicy 4,5 cm względne ryzyko rozwarstwienia skacze z 4,9 do 346; jednocześnie względne ryzyko w porównaniu do aort o średnicy ≤3,4 cm skacze do ponad 6000 razy bardziej prawdopodobne. Wcześniej opisaliśmy „punkty zawiasów” lub krytyczne rozmiary średnicy aorty, przy których ryzyko pęknięcia lub rozwarstwienia znacznie wzrasta . Aktualna analiza stwierdza również istotny punkt zawiasowy ryzyka względnego (przy 4,5 cm; rys. 4).

trudności w ustaleniu dokładnej wielkości aorty przed rozwarstwieniem aorty

w przypadku większości pacjentów z ostrym rozwarstwieniem jedynym dostępnym rozmiarem aorty jest rozmiar mierzony na tomografii komputerowej wykonanej w czasie Prezentacji z rozwarstwieniem. Zazwyczaj nie mamy żadnych dostępnych skanów uzyskanych tuż przed wystąpieniem rozwarstwienia. W zwierzęcym modelu AAD zauważyliśmy nagły (ale łagodny) wzrost średnicy aorty w momencie rozwarstwienia.

Co ciekawe Rylski i in. ostatnio przyjrzano się rozwarstwienia typu A u pacjentów, którzy mieli dostępne obrazowanie tomografii komputerowej do 2 lat przed rozwarstwieniem. U 27 pacjentów z samoistnymi rozcięciami średnia wielkość aorty śródstopniowej 2 lata przed jej rozcięciem wynosiła 4,3 cm; ale średnica ta zmieniła się do średniej 5,2 cm w momencie rozwarstwienia. (Oczywiście nie można wykluczyć możliwości powiększenia aorty w ciągu 2 lat poprzedzających rozwarstwienie, prowokując w ten sposób rozwarstwienie przy większych rozmiarach.) Wyniki te w kontekście niniejszego badania są prowokujące do myślenia w dwóch aspektach. Po pierwsze, średnica 4,5 cm w populacji ogólnej jest średnicą, w której znajdujemy w niniejszym badaniu, że ryzyko znacznie wzrasta-być może nie do punktu, w którym można by profilaktycznie wytępić aortę, ale rozsądnie punkt dla klinicysty, aby rozpocząć intensywne monitorowanie i modyfikację czynnika ryzyka (ciśnienie krwi). Po drugie, jest oczywiste, że geometria aorty zmienia się (powiększa) w czasie rozwarstwienia. Do tej pory większość badań dotyczących rozwarstwienia aorty raport tylko rozmiar w momencie rozwarstwienia. Z wyjątkiem rzadkich przypadków, w których dostępne są przypadkowe skany, zwykle nie jest jasne dokładnie, jaki był Rozmiar aorty tuż przed rozwarstwieniem.

ograniczenia (i mocne strony)

nasze badania nie są typowe. Atakujemy ważną kwestię (paradoks wielkości aorty), która w dużym stopniu opiera się na kryteriach interwencji chirurgicznej w tętniaku aorty wstępującej, korelując informacje z dwóch badań literaturowych: badania MESA i badania IRAD. Stosujemy zdroworozsądkowe podejście statystyczne do tych danych, aby osiągnąć znaczące obserwacje i wnioski o znaczeniu klinicznym.

nasze badania mają wiele nieodłącznych ograniczeń. Populacja MESA nie była badana pod kątem chorób układu krążenia. Jednak fakt, że żadna aorta nie przekroczyła 5 cm, dostarcza mocnych dowodów post hoc, że ciężkie tętniaki po prostu nie istniały w tej „normalnej” populacji. (Możliwe, że pacjenci z powiększoną aortą przeszli operację i zostali wykluczeni z tej populacji, ale ta możliwość wydaje się odległa, biorąc pod uwagę względną rzadkość operacji aorty piersiowej w populacji ogólnej.) Oczywiście nie wiemy, czy nasza populacja MESA jest podobna do tej w IRADZIE. Jednak ponieważ IRAD reprezentuje wiele krajów rozwiniętych, a MESA reprezentuje zróżnicowaną kohortę z kraju rozwiniętego, jest mało prawdopodobne, że występują znaczne różnice. Ponadto średni wiek MESA (60,57 lat) i IRAD (60,8 lat) był prawie identyczny. Co ciekawe, w kohorcie IRAD było więcej mężczyzn i więcej nadciśnienia, co jest zgodne z dobrze ugruntowaną rolą tych dwóch atrybutów jako czynników ryzyka w chorobie aorty.

metoda łączenia informacji z tych dwóch badań może wydawać się niekonwencjonalna; jednak nasza metodologia jest zasadniczo arytmetyczna, badając proporcje liczników i mianowników. Dwóch naszych współautorów (J. A. R. I H. F.) to uznani eksperci w dziedzinie analizy danych.

to badanie ma również istotne zalety. Liczba pacjentów w „normalnej” grupie jest dość duża. Wszyscy pacjenci przeszli rezonans magnetyczny aorty. MRI jest doskonałym narzędziem do pomiaru aorty. Ten rodzaj analizy jest prawdopodobnie tak ważne, jak można osiągnąć bez dużej skali, niepraktyczne, kosztowne, i potencjalnie niebezpieczne badania przesiewowe ogromnych populacji geograficznych pod obserwacją do rozwarstwienia aorty.

informacje te wspierają aktualne kryteria wielkości dla prewencyjnego chirurgicznego wycięcia znacznie rozszerzonej aorty wstępującej. Profilaktyczne operowanie na aortach na wysokości 5,0-5,5 cm wydaje się bardzo rozsądne w kontekście niniejszych ustaleń. Niniejsze badanie sugeruje również, że powinniśmy zwiększyć naszą czujność w wymiarze aorty ≥4,5 cm.

wniosek

rozwarstwienie aorty jest nieprzewidywalnym i potencjalnie katastrofalnym zdarzeniem. Do tej pory skuteczna profilaktyka nadal unika nauk medycznych, z wyjątkiem wymiany powiększającej się aorty. Rozmiar 5,0-5,5 cm do profilaktycznego wycięcia chirurgicznego pozostaje ważny. Chociaż rozwarstwienia mogą wystąpić przy mniejszych rozmiarach, względne ryzyko rozwarstwienia w porównaniu do ogromnej liczby pacjentów z małymi tętniakami jest bardzo niskie. Zalecanie operacji przy mniejszych rozmiarach niebezpiecznie-i niepotrzebnie-narażać osoby z minimalnym ryzykiem rozwarstwienia na małe, ale realne ryzyko operacji na otwartym sercu. Czujność należy zwiększyć od punktu, w którym aorta osiąga 4,5 cm, z okresowym obrazowaniem i modyfikacją czynnika ryzyka (kontrola ciśnienia krwi). Mamy nadzieję (i pewność), że dalsze badania nad markerami genetycznymi, biochemicznymi markerami przenoszonymi przez krew, pomiarami naprężeń ściennych i wskaźnikami kształtu poprawią podejmowanie decyzji chirurgicznych w przyszłości – poza skutecznością samego rozmiaru jako dyskryminatora.

potwierdzenie

Ten artykuł został przygotowany przy użyciu materiałów badawczych Mesa uzyskanych z NHLBI biologic Specimen and Data Repository Information Coordinating Center i nie musi odzwierciedlać opinii lub poglądów badaczy MESA lub NHLBI.

konflikt interesów

autorzy nie mają żadnych konfliktów interesów do ujawnienia. Nie było źródeł finansowania.

kontakty autora

Szczegóły artykułu / publikacji

prawa autorskie / dawkowanie leku / zrzeczenie się odpowiedzialności

Prawa autorskie: Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, powielana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub za pomocą jakichkolwiek środków, elektronicznych lub mechanicznych, w tym kserowania, nagrywania, kopiowania lub za pomocą jakiegokolwiek systemu przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody Wydawcy.
dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby dobór leku i dawkowanie przedstawione w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz o dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i/lub rzadko stosowany lek.
Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w niniejszej publikacji są wyłącznie oświadczeniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Wyświetlanie reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody wyrządzone osobom lub mieniu wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.